β-核苷的新颖合成的制作方法

专利名称：β-核苷的新颖合成的制作方法
β-核苷的新颖合成相关申请的交叉引用本申请要求于2007年11月6日提出的美国临时申请60/985，754和于2008年1月25日提出的美国临时申请61/023，566的优先权。本文完整引入两件临时申请的内容作 为参考。
背景技术：
2’ -脱氧核苷及其类似物是治疗上重要的药剂。例如，吉西他滨(gemcitabine)， 即，2’ -脱氧_2，2’ - 二氟胞苷，可用于治疗病毒感染和癌症。参见，例如，美国专利 4，526，988 和 4，808，614。一般而言，各个2’ -脱氧核苷具有一个以上的手性中心并能以多种立体异构体出 现。不是全部立体异构体都有治疗活性。已经开发了一些对于2-脱氧-β-核苷的立体选 择性合成路线。其中并没有令人满意的。需要开发针对立体选择性地合成2’ -脱氧核苷的更有效的路线。

发明内容
本发明的一方面涉及一种合成式(I )的核苷化合物的方法 其中，R1为H、烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲 硅烷基、烷基羰基或芳基羰基;R2 为 RC (0) -、RR，NC (0) -、ROC (0) -、RC (S) -、RR，NC (S)-或 ROC(S)-;R和R’各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R3和R4各自独立 地为H或氟；及B为 其中，R5为H、烷基或芳基；R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R”，R”为H、 烷基、烯基、卤素或芳基；及Y为氨基保护基。该方法包括在过渡金属盐存在下，使式(II ) 的四氢呋喃化合物
r4 (II)，
其中，Ri、R2、R3和R4如上述定义；L为氟、氯、溴或碘，与下式的核碱基衍生物反应 其中，RpRf^PY如上述定义，且Z为羟基保护基。上述反应可在25-100°C下进行。关于式(I )，此式的核苷化合物的子集(subset)具有一个或更多的下列特 征=R1为三苯甲基、(CH3) 3C、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，R2为 烷基-C (0)-或芳基-C (0)(例如，PhC (0)-)，而R3和R4各自为氟。关于式(II )，此式的四 氢呋喃化合物的子集具有一个或更多的下列特征L为1，且礼为三苯甲基、(CH3)3C、烷基二 芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，R2为烷基-C(O)-或芳基-C(O)(例如， 苯甲酰基)，而R3和R4各自为氟。上述核碱基衍生物的特征可以在于R5和R6各自为三甲 基甲硅烷基(TMS)。
上述方法的一个例子为使 本发明的方法可进一步包括将β -核苷化合物转化成式(III)的化合物 其中，R3、R4和B如上述定义。在上述方法中，式(II )的化合物四氢呋喃衍生物的制备可通过使下式(IV )的
内酯化合物 其中，R3, R4和B如上述定义，还原成下式的呋喃糖化合物 其中，R3、RjPB如上述定义，再将该呋喃糖化合物转化成式(II )的四氢呋喃化 合物。式(IV)的化合物的制备，可通过先用酸处理下式的化合物 其中，R3和R4各自独立地为H或卤素；R7为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基或杂芳 基；及R8和R9各自独立地为H或羟基保护基，或R8和R9 —起为CV3亚烷基，然后使从上述 处理产生的产物与下式的化合物反应R1-L，，其中，R1为烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷 基、烷基羰基或芳基羰基；及L’为离去基团，以产生式(V )的化合物 其中，R^R3和R4如上述定义，最后用R2来保护式(V)化合物中的游离OH基。在 直接取代或离子化时，离去基团可自其多个共价键中的一个带着电子对脱离(参见，例如， F. A. Carey 禾口 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry,第 3 版,Plenum 出版社，1990)。 离去基团的例子包括但不限于，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、碘根、溴根、氯根 和三氟乙酸根。本发明的另一方面涉及用于上述方法的中间产物。该中间产物中的一种具有如下 所示的式(VI) 在此式中，R1为大体积的羟基保护基，例如三苯甲基(即，三苯基甲基)、(CH3) 3C、 烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；R2为H、烷基羰基或芳基羰基； 及R3和R4各自独立地为H或卤素。关于上述式(VI )，此式所涵盖的化合物的一个子集的特征在于R1为三苯甲基，R2 为H或苯甲酰基，或R3和R4各自为氟。一个例子如化合物1所示 其它中间产物具有如下所示的式(ΥΠ ) 在此式中，R2’为烷基羰基或芳基羰基，R3和R4各自独立地为H或卤素，而B为
,或其中，R5为H、烷基或芳基；R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R’，R’为 H、烷基、烯基、卤素或芳基；及Y为氨基保护基。关于上述式(II )，此式所涵盖的化合物的一个子集的特征在于R2'为苯甲酰基或
乙酰基，R3和R4各自为氟，或B为

-个例子如下面化合物2所示 术语“烷基”指包含1-6个碳原子的直链或支链烃。烷基的例子包括但不限于，甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“烷氧基”指0-烷基基团。烷氧 基的例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基和丁氧基。术语“亚烷基”指烷基二基基团。“亚烷 基”的例子包括但不限于，亚甲基和亚乙基。术语“烯基”指具有一个或更多碳_碳双键的直链或支链烃。烯基的例子包括但 不限于，乙烯基、1- 丁烯基和2- 丁烯基。术语“芳基烷基”指具有一个或更多芳基取代基的烷基部分。芳基烷基的例子包 括但不限于，苯甲基和三苯甲基(即，Ph3C)。术语“芳基”指6-碳单环、10-碳双环、14-碳三环芳环系统。芳基的例子包括但
不限于，苯基、萘基和蒽基。术语“烷氧基羰基”指烷基-0-羰基基团。烷氧基羰基的例子包括但不限于，甲氧 基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。术语“芳氧基羰基”指芳基-ο-羰基基团。芳氧基羰 基的例子包括但不限于，苯氧基羰基和1-萘氧基羰基。术语“氨基羰基”指(R) (R’)Ν-羰 基基团，其中，R和R’各自独立地为H、烷基或芳基。氨基羰基的例子包括但不限于，二甲基 氨基羰基、甲基乙基氨基羰基和苯基氨基羰基。
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本文中提及的烷基、芳基、烯基和烷氧基包括经取代和未经取代的部分。取代基的 例子包括但不限于，商素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、烷氧基羰基、酰氨基、羧基、烷基磺 酰基、烷基羰基、脲基、氨基甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、芳基、杂芳基、环基和杂环基，其中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基和杂环 基可经进一步取代。术语“呋喃糖”指糖的五元环缩醛形式。本发明的其它的特征、目标和优点从下述详细的说明书和权利要求是明显的。
具体实施例方式本发明涉及一种立体选择性地合成2’ _脱氧核苷的有效方法，更具体地说，吉西 他滨，以及此方法中产生的新颖中间产物。常规的化学转换可用于实施本发明。本领域的技术人员可以决定用于这些化 学转换的适当的化学剂、溶剂、保护基和反应条件。相关信息描述于，例如，R. Larock, Comprehensive OrganicTransformations, VCH 出版商(1989) ；T. W. Greene 禾口 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 3 版，John Wiley andSons (1999)； L. Fieser 禾口 Μ· Fieser, Fieser and Fieser' s Reagents forOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及 L. Paquette 编白勺 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley andSons (1995)及其后来的版本。为了示例说明的目的，本文描述 了本发明方法的具体实施例。如下述路线

图1中所概略说明，本发明的化合物1可从化合物3 (其可通过已知方 法制备)合成。参见，例如，L. W. Hertel US 4，526，988 或 T. S. Chou,等人，Synthesis, 1992， 565-570。化合物3中的丙酮化合物(acetonide)的去除可在适当有机溶剂和水的混合物 中用三氟乙酸在高温下进行，以产生三羟基_戊酸酯4、3，5- 二羟基内酯5和三羟基-戊酸 6的混合物。该混合物接着在低于100°C的温度下用三苯甲基氯处理而以高产率提供5-经 保护的内酯1。该内酯1可未经纯化用于接下来的反应步骤中。路线图1 下述路线图2显示一种由化合物1合成β _核苷化合物的路线。路线图2
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X’ = 0H、Cl、Br、0-烷基磺酰基或0-芳基磺酰基 化合物1的羟基首先被保护而形成对应的苯甲酸酯7，其被还原剂转化成呋喃糖 8。化合物8至碘化物10的转化可以以两种方式进行。一种为使呋喃糖8与I2在三烷基膦 或三烷基亚磷酸酯和碱的存在下反应。另一种为将呋喃糖8转化成对应的氯化物、溴化物、 烷基磺酸酯和芳基磺酸酯9，随后于高温下在产生的甲烷磺酸酯和碘化物(例如碘化钠、 碘化锂、碘化钾或碘化四烷基铵)之间进行反应。然后，碘化物10可用于通过与核碱基反 应制备核苷。例如，如上所示，碘化物10与TMS-保护的核碱基反应而产生β-核苷11，该 β -核苷11被选择性地去保护而产生3-苯甲酰基-吉西他滨2。化合物11的选择性去保 护可进一步富集β “端基异构体(即，化合物2)。用碱对化合物2的皂化作用可产生吉西 他滨。本发明的特征在于由碘化物10的端基异构混合物(即，α _端基异构体β _端 基异构体的比例为大约1 1)来制备β-核苷11作为主要产物。没有受到理论的限制， 此反应可进行路线图3中所示的SnI机制而获得β -核苷11的立体化学。如下所示，碘原 子，一种好的离去基团，从化合物10脱离，结果，化合物变成阳离子中间产物。该脱离由过 渡金属离子(例如Ag+)促进。该阳离子中间产物通过形成六元环状氧鐺而由四氢呋喃环的 C-3位的酯基稳定。因为该酯基位于四氢呋喃环的底部，所以六元环状氧鐺也是位于底部。 结果，核碱基部分从四氢呋喃环的顶端攻击氧鐺，以使位阻最小化，由此提供β -核苷11。路线图3 为了实施本发明，需要保护和去保护技术。例如，路线图显示在合成吉西他滨中使 用羟基和氨基保护基。即，上文所示的呋喃糖包含两个羟基保护基，而上文所示的核碱基则 包含氨基保护基。保护基指那些一旦连接活性部分(例如，羟基或氨基)，防止这些部分被 后来的反应干扰并可在反应后通过常规的方法去除的基团。羟基保护基的例子包括但不 限于，烷基、苯甲基、烯丙基、三苯甲基(即，三苯基甲基)、酰基(例如，苯甲酰基、乙酰基或 HOOC-X”-C0-，X”为亚烷基、亚链烯基、亚环烷基或亚芳基)、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷 基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、烷氧基羰基、氨基羰基(例如，二甲基氨基 羰基、甲基乙氨基羰基和苯基氨基羰基)、烷氧甲基、苯甲氧甲基和烷基巯甲基。氨基保护基 的例子包括但不限于，烷基、酰基和甲硅烷基。羟基和氨基保护基已在T. W. Greene和P. G.. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第 2 片反，JohnWiley and Sons (1991) 中讨论。羟基和氨基保护基都可在反应后通过常规的方法去除。对于上述合成方法，反应的完成可通过任何常规的方法监测，例如，紫外线光谱、 红外线光谱、核磁共振、薄层色谱法、气相色谱法和高效液相色谱法。反应完成后，产物由于 其产率高而可以未经纯化容易地使用，或产物可以通过一种或更多常规的分离方法(例如 色谱、重结晶、萃取或蒸馏)从反应混合物分离。该产物可通过文献中已知的方法进一步纯 化以产生较高的对映体纯度。参见，例如，美国专利5，223，608。本发明的化合物可在没有 纯化下使用或可被纯化，例如通过使用有机溶剂的再结晶或色谱。下面特定的例子解释为只当作示例说明，并不以任何方式限制本公开内容的其余 部分。在没有进一步阐述的情况下，可以认为本领域的技术人员可以根据本文的说明书， 利用本发明至最完全的程度。本文完整引入所有本文中列举的出版物，作为参考。吉西他滨的合成(1) 3- (2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环_4_基)_2，2_ 二氟_3_羟基戊酸乙酯的纯化。
14 R =甲基或乙基根据美国专利申请11/416，380中所述方法，制备粗制的3_ (2，2_ 二甲基_1，3_ 二 氧戊环-4-基)-2，2- 二氟-3-羟基戊酸乙酯12 (8克)。在使用前，其通过用己烷/CH2Cl2/ EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化，以产生4. 6克的(3R)-醇13、0. 9克的(3S)-醇14和0. 5克 的二者的混合物。(2) 5-三苯甲基_(3R)_羟基-δ-内酯(化合物1)的制备 将纯的(3R)-羟基戊酸酯3 (216克，850毫摩尔)、乙腈(1200毫升)、水(60毫升) 和三氟乙酸(16毫升)装入2升二颈圆底烧瓶中，然后搅拌下加热至70 75°C经3-4小 时。将该溶液冷却至环境温度。除去溶剂后，残余物与甲苯(2x100毫升)共沸。将产生的残余物置于真空下。在环境温度下向其(包括4、5和6)顺序加入三苯基 甲基氯(三苯甲基氯，250. 5克，1. 06当量，901毫摩尔)、无水EtOAc (600毫升)、DMAP (1. O 克，0. 01当量，8. 5毫摩尔)和吡啶(72. 9毫升，1. 06当量，901毫摩尔)。将悬浮液加热至 550C (内温)大约6至16小时，然后冷却至0°C 1小时。混合物接着经过硅藻土垫过滤，并 用冷EtOAc冲洗该垫。具有化合物1的合并的滤液用于下面的步骤。5-三苯甲基-(3R)-羟基-2，2-二氟 δ -内酯H1 NMR(CDCl3) δ 3. 41-3. 45 (dd， 1H)，3. 63-3. 3. 66 (dd, 1H)，4. 45 (m, 1H)，4. 53 (m, 1H)，7. 25-7. 55 (m, 15H)。(3) 5-三苯甲基-3-苯甲酰基-δ -内酯的制备。
将5-三苯甲基-δ-内酯1于EtOAc的溶液冷却至5-10°C。将DMAP (1.0克， 0.01当量，8. 5毫摩尔)和吡啶(78. 6毫升，1. 1当量，935毫摩尔)顺序加入此溶液，接着逐滴加入苯甲酰基氯。在加入过程中，内温保持低于8°C。去除冷却浴，并在环境温度下 搅拌混合物16小时，然后将混合物冷却至0°C。产生的混合物经过硅藻土垫过滤，并用冷 EtOAc冲洗该垫。浓缩合并的滤液以产生405. 35克的5-三苯甲基-3-苯甲酰基-δ -内 酯 7。HiNMR(CDCI3) δ 3. 49-3. 53 (dd, 1H)，3. 67-3. 3. 71 (dd, 1H)，4. 74 (m, 1H)，5. 81 (m, 1H)， 7. 25-7. 55 (m, 20H)。 H1 NMR (CDCl3) δ 3. 27 (d, 1H, OH)，3. 44 (m, 2H)，4. 58 (m, 1H)，5. 50 (m, 1H)，5. 89 (m, 1H)，7. 2-8. 1 (m, 20H)。(4)苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-羟基-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃_3_基
酯的制备 在氮气氛下，通过叔丁基甲基醚(1970毫升)将5-三苯甲基-3-苯甲酰基-δ-内 酯7 (405. 35克，788. 6毫摩尔)转移至5升的二颈圆底烧瓶或三颈圆底烧瓶。连接到5升 烧瓶的添加漏斗被装填有红铝(Red-Al) (238. 83毫升，1. 06当量，836毫摩尔)。在0°C下， 于80分钟内将溶液逐滴加入上述内酯7的溶液，同时将内温保持于3-8°C。加入完成后，将产生的溶液再搅拌20分钟。在此温度下，将异丙胺(75. 5毫升， 982. 5毫摩尔)加至此溶液，接着逐滴加入20%的酒石酸二钠二水合物的水溶液(1360毫 升)，同时将内温保持在低于8°C。加入完成后，搅拌混合物直到观察到两个分离的层。用 EtOAc (2x500毫升)萃取水层。用盐水(2x100毫升)洗涤合并的有机层，经过MgSO4干燥， 过滤并浓缩以产生395克(765. 5毫摩尔)的苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-羟基-2-(三苯 甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯 8。HiNMR(CDCI3) δ 3. 27 (d, 1H, OH), 3. 44 (m, 2H), 4. 58 (m, 1Η)，5. 50 (m, 1Η)，5. 89 (m, 1H)，7. 2-8. 1 (m, 20H)。(5)苯甲酸(2札3幻-4，4-二氟-5-(甲磺酰氧基)_2_(三苯甲氧基甲基)四氢呋 喃-3-基酯的制备 在 0°C下，将5-三苯甲基-3-苯甲酰基乳醇8(220克，426. 4毫摩尔)和二氯甲 烷(880毫升)装入二颈圆底烧瓶。将Et3N(64.7克，639.6毫摩尔)加至产生的溶液，接着 逐滴加入甲磺酰氯(73. 2克，639. 6毫摩尔)于二氯甲烷(88毫升)的溶液以维持内温低 于10°C。将产生的溶液再搅拌1小时后，加入盐水(200毫升)。将层分离。将有机层经过 MgSO4干燥，过滤，并浓缩以产生334. 4克的粗制的甲烷磺酸酯9。HiNMR(CDCI3) δ 3. 02 (s, 3H)，3. 56 (m, 2H)，4. 50 (m, 1H)，5. 60 (dd, 1H)，6. 03 (d, 1H)，7. 21-8. 15 (m, 20H)。
(6)苯甲酸(2R，3R)-4，4-二氟-5-碘-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃_3_基酯
的制备 采取两种方法从化合物8制备苯甲酸(2札3幻-4，4-二氟-5-碘-2-(三苯甲氧基 甲基)四氢呋喃-3-基酯10。方法1 将苯甲酸(2札3幻-4，4-二氟-5-(甲磺酰氧基)_2_ (三苯甲氧基甲基)四氢呋 喃-3-基酯9 (2克，3. 37毫摩尔)、丙酮(20毫升)和NaI (5克，33. 56毫摩尔)装入圆底烧 瓶。将产生的混合物回流>6小时。HPLC表明所有的起始原料9被消耗。将反应混合物 冷却至环境温度并过滤。真空除去溶剂。将残余物分配在二氯甲烷(105毫升)和水(65 毫升)之间。用二氯甲烷(30毫升)萃取水层。用5%的NaHSO3水溶液(2x30毫升)、水 和盐水的1 1混合物(20毫升)和盐水(2x20毫升)顺序洗涤合并的二氯甲烷层。溶液 经过MgSO4干燥，过滤，并浓缩以产生1. 68克的苯甲酸(2R，3R)-4，4- 二氟-5-碘_2_(三 苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯 10。HiNMR(CDCI3) δ 3. 44-3. 57 (dd, 2H), 4. 41 (m, 1H), 5. 60-5. 65 (dd, 1H)，6. 95 (d, 1H)，7. 21-8. 15 (m, 20H)。方法2 在黑暗中，将I2 (0.524克)和二氯甲烷(8毫升)装入圆底烧瓶。在环境温度下， 将Ph3P (0.634克)于二氯甲烷(8毫升)的溶液逐滴加至此溶液。在此温度下，搅拌产生 的悬浮液30分钟，并加入咪唑(0. 734克)。在室温下，将产生的悬浮液搅拌5分钟后，逐滴 加入乳醇8 (0.8克)于二氯甲烷(8毫升)的溶液，并在室温下搅拌产生的溶液过夜。加入 己烷(30毫升)，然后搅拌悬浮液10分钟，过滤，并浓缩以产生1. 1克的苯甲酸(2R，3R) -4， 4_ 二氟-5-碘-2-(三苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯10。(7)苯甲酸(2札3札510-5-(4-氨基2-氧代嘧啶-1(2!1)-基)-4，4-二氟-2-(三
苯甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基酯的制备 Y' = ClO4, NO3, CO3在125-130°C下，将胞嘧啶(9. 5 克)、HMDS (26. 3 克)和(NH4) 2S04 (2 50 . 2 毫克)的混合物加热4小时。真空(60托，125°C )下除去过量的HMDS。用乙腈(30毫升)溶解残 余物，接着加入Ag2CO3(4. 6克，1.1当量)。在60°C下，搅拌产生的溶液30分钟。在60°C 下，加入上述碘化物10(9. 5克)于乙腈(10毫升)的溶液。48小时后，将反应混合物冷却 至环境温度。处理后，获得9. 8克的具有5. 6 1的β α比的粗制的标题化合物11。 H1 匪R (CDCl3) δ 3. 52-3. 63(dd，2H)，4. 33 (m, 1H)，5. 74 (m, 1H)，5. 78 (d, 1H) ,6. 40 (bt, 1H)， 7. 21-8. 15(m，22H)。反应也在相同的条件下进行，除了用l，4-二噁烷、甲苯、EA、THF、DCE、3-戊酮、l， 3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)_嘧啶酮、苄腈、丙腈或环丁砜取代乙腈以外。在大部份的 这些溶剂中，获得高β α比和/或更高产率的β-富集化的化合物7。此外，针对反应，检查各种当量的A&C03(0. 3、0. 6和0. 9当量)、各种当量的胞嘧 啶(3. 5、7、10和15当量)和各种温度(50-80°C )。结果显示，在这些例子中，获得良好产 率的富集化的化合物11。更进一步，各种浓度和各种水含量全部产生需要的β -富集化的化合物11。(8)苯甲酸(2札3札510-5-(4-氨基2-氧代嘧啶-1(2!1)-基)-4，4-二氟-2-(羟
甲基)四氢呋喃-3-基酯的制备 将粗制的化合物11(16.3克)和乙腈(20毫升)装入圆底烧瓶。将浓HCl (6Ν， 3毫升)加至此溶液，并将产生的悬浮液搅拌16小时。过滤反应混合物，然后在45°C下 用Et0Ac(30毫升)稀释。将悬浮液过滤并干燥以产生3.0克的具有良好β α比的苯 甲酸(2札3札510-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2!1)-基)-4，4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋 喃-3-基酯 15。H1 匪R (DMS0-d6) δ 3. 73-3. 84(dd，2H)，4. 48 (m, 1H)，5. 59 (m, 1H)，6. 13 (d, 1H)，6. 35 (t, 1H)，7. 60 (m, 2H)，7. 73 (t, 1H)，8. 08 (m, 3H)，8. 60 (bs, 1H)，9. 60 (bs, 1H)。(9)吉西他滨的制备 使用两种方法将化合物15转化成化合物16。方法1 搅拌下，将化合物15 (80. 6克，200毫摩尔)和MeOH(146毫升)装入圆底烧瓶。将Me0H(285.7毫升，10当量)中的7N NH3缓慢地加至此悬浮液，并将产生的悬浮液搅拌过夜。 真空中除去溶剂。加热下，将产生的残余物溶解在水(310毫升)中。用叔丁基甲基醚洗涤 产生的水溶液，然后分离出多层。该方法重复几次，直到除去所有有机物。搅拌下，将木炭 (7克)加至水溶液。在40°C下，加热悬浮液30分钟，并使悬浮液经过硅藻土垫过滤(没有 冷却)。将体积减少至 45毫升，并在搅拌下，加入异丙胺(180毫升)。在环境温度下，搅 拌下，将浓HCl (6N，105毫升)加至此混合物。然后，将搅拌的悬浮液冷却至0-4°C，并保持 在0-4°C下过夜。过滤产生的悬浮液。用冷的异丙胺和水的4 1混合物(2x10毫升)洗 涤固体残余物，并干燥固体残余物以产生44. 25克的吉西他滨16。tf NMR(D2O) δ 3. 79 (dd, 1H)，3. 97 (dd, 1H)，4. 05 (m, 1H)，4. 30 (m, 1H)，6. 16 (m, 1H)，6. 22 (d, 1H)，7. 95 (d, 1H)。方法2:搅拌下，将化合物15(8. 3克，20毫摩尔)和MeOH(14毫升)装入圆底烧瓶。将 CF3CH20H(5毫升)和1(20)3(2.6克)加至此悬浮液。将产生的悬浮液搅拌过夜。在真空中 除去溶剂后，加热下将产生的残余物溶解在水(310毫升)中，并用叔丁基甲基醚洗涤几次。 分离水层，并在搅拌下用木炭(0.5克)处理水层。在40°C下，加热悬浮液30分钟，并使悬 浮液经过硅藻土垫过滤(没有冷却)。将体积减少至大约5毫升，并在搅拌下加入异丙胺 (2毫升)。在环境温度下，将浓HCl (6N，10毫升)加至此混合物。然后，将悬浮液冷却至 0-4°C，并保持在0-4°C下过夜。过滤后，用冷的异丙胺和水的4 1混合物(2x5毫升)洗 涤固体残余物，并干燥固体残余物以产生4. 5克的吉西他滨16。H1NMR(D2O) δ 3. 79 (dd, 1H)，3. 97 (dd, 1H)，4. 05 (m, 1H)，4. 30 (m, 1H)，6. 16 (m, 1H)，6. 22 (d, 1H)，7. 95 (d, 1H)。其它具体实施例本说明书公开的所有特征可以以任何组合来组合。本说明书公开的各个特征可被 用于相同、相当或相似的目的替代特征取代。因此，除非另外明白地指示，公开的每个特征 只是相似特征的同等物的总称系列的例子。从上述说明书，本领域的技术人员可以容易地确定本发明的本质特征，并在没有 脱离其精神和范围下，可以进行本发明的各种变化和修正以使其适应各种用途和条件。因 此，其它的具体实施例也是在权利要求的范围内。
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权利要求
一种制备式(I)β-核苷化合物的方法，其中R1为H、烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、烷基羰基或芳基羰基；R2为RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R和R’各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R3和R4各自独立地为H或氟；及B为其中，R5为H、烷基或芳基；R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R”，R”为H、烷基、烯基、卤素或芳基；及Y为氨基保护基；所述方法包括在过渡金属盐存在下，使式(II)的四氢呋喃化合物其中，R1、R2、R3和R4如上述定义，而L为氟、氯、溴或碘，与下式的核碱基衍生物反应其中，R5、R6和Y如上述定义，而Z为羟基保护基。FPA00001146396100011.tif,FPA00001146396100012.tif,FPA00001146396100013.tif,FPA00001146396100021.tif
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述过渡金属盐为银盐。
其中R1为H、烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、烷基 羰基或芳基羰基；R2 为 RC(0)-、RR，NC(0)-、R0C(0)_、RC(S)-、RR，NC (S)-或 ROC (S) - ；R 禾口 R，各自独立 地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R3和R4各自独立地为H或氟；及B为
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述过渡金属盐为AgC104、AgNO3或Ag2C03。
4.如权利要求1所述的方法，其中，R3和R4各自为氟。
5.如权利要求1所述的方法，其中，R1为三苯甲基，且L为I。
6.如权利要求1所述的方法，其中，R2为苯甲酰基。NHTMS
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述核碱基衍生物为j^)？入N〉 TMS。
8.如权利要求1所述的方法，其中，R1为三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基甲硅烷基、 三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；R2为RC(0)-，R为烷基或芳基；及所述过渡金属盐为 AgC104、AgNO3 或 Ag2CO315
9.如权利要求3所述的方法，其中，R1为三苯甲基，且L为I。
10.如权利要求9所述的方法，其中，R2为苯甲酰基。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述核碱基衍生物为
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述四氢呋喃化合物为 述核碱基衍生物为 所述过渡金属盐为AgC104、AgNO3或Ag2CO3 ；及所述β -核苷 O N化合物为
13.如权利要求1所述的方法，进一步包括将所述核苷化合物转化成式(III)的化 合物 其中，R3、RjPB如权利要求1定义。
14.如权利要求3所述的方法，进一步包括将所述β-核苷化合物转化成式(III)的化 合物 其中，R3、RjPB如权利要求1定义。
15.如权利要求12所述的方法，进一步包括将所述核苷化合物转化成下示化合物
16.如权利要求1所述的方法，进一步包括，在反应前，将下式(IV)的内酯化合物 其中，R3、R4和B如权利要求1定义，还原成下式的呋喃糖化合物 Rl0 R3 将该呋喃糖化合物转化成式(II)的四氢呋喃化合物。
17.如权利要求14所述的方法，进一步包括，在还原前，用酸处理下式的化合物 其中，R3和R4各自独立地为H或卤素；R7为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基或杂芳基；及 R8和R9各自独立地为H或羟基保护基，或R8和R9 —起为C"亚烷基； 使从上述处理产生的产物与下式的化合物反应其中，R1为烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、 烷基羰基或芳基羰基；及L’为离去基团，以产生式(V)的化合物芳基甲硅烷基、 其中，礼、R3和R4如上述定义；及将式(V)的化合物转化成式(IV)的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中，R2为苯甲酰基，而L’为氯、溴或碘。
19.如权利要求18所述的方法，其中，R1为三苯甲基，民和礼各自为氟，而B为
20.如权利要求19所述的方法，进一步包括将所述核苷化合物转化成式(III)的 化合物
21. 一种式(VI)的化合物 其中，R1为三苯甲基、苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅R2为H、烷基羰基或芳基羰基 ’及 R3和R4各自独立地为H或卤素。
22.如权利要求21所述的化合物，其中，R3和R4各自为氟。
23.如权利要求22所述的化合物，其中，R1为三苯甲基，且R2为H。
24.如权利要求22所述的化合物，其中，R1为三苯甲基，且R2为苯甲酰基。
25.如权利要求22所述的化合物，其中，&为!1。
26.一种式(VII)的化合物 (III)，其中，R3、RjPB如权利要求1定义。
其中，R2 ’为烷基羰基或芳基羰基； R3和R4各自独立地为H或卤素；及 B为 其中，R5为H、烷基或芳基，R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基，X为N或C-R’，R’为H、烷 基、烯基、卤素或芳基，而Y为氨基保护基或布朗斯台德酸。
27.如权利要求26所述的化合物，其中，R3和R4各自为氟。
28.如权利要求27所述的化合物，其中，R2'为苯甲酰基。
29.如权利要求28所述的化合物，其中，B为
30.如权利要求26所述的化合物，其中，所述化合物具有以下的立体化学
31.如权利要求30所述的化合物，其中，R3和R4各自为氟。
32.如权利要求31所述的化合物，其中，R2'为苯甲酰基。
33.如权利要求32的化合物，其中B为
全文摘要
本发明涉及一种立体选择性地合成β-核苷(如2’-脱氧-2，2’-二氟胞苷)的方法。
文档编号A61K31/7076GK101883570SQ200880118959
公开日2010年11月10日 申请日期2008年11月6日 优先权日2007年11月6日
发明者C·K·黄, C-Y·朱, W·李, W-D·李 申请人:药华医药股份有限公司