专利名称：新的非选择性生长抑素类似物的制作方法
新的非选择性生长抑素类似物描述本发明涉 及生长抑素的新的非选择性功能类似物环肽、它们的共轭物 (conjugate)和络合物(complex)、制备方法、包含它们的制剂以及它们在医药领域中的用途。
背景技术：
生长抑素的环肽激动剂已经为人们所知一段时间[J Pept Res 58(2)， 91 (2001)]，特别的是，其中两种-奥曲肽和兰瑞肽在临床上用于治疗肢端肥大症和对症治
疗癌症。生长抑素通过与5种受体亚型(SSTR1、2、3、4和5)的相互作用而发挥作用；但是 迄今为止在治疗中应用的类似物仍然基本上对单一受体SSTR2具有选择性。绝大多数已知的激动剂的特征在于在肽结构中存在片段-DTrp-Lys-；因此该片 段对于类似物的活性是必需的，并且事实上在奥曲肽和兰瑞肽中也存在该片段。近来提出了一种假说低选择性的类似物(即也能够与其它受体亚型相互作用) 从治疗用途的观点来看能够提供优势[Nature Rev. Drug Discovery2，999 (2003)]。在专利申请W02002010192中描述了环肽，其对受体SSTR5具有很强的亲和力，对 SSTR2和SSTR3具有较低的亲和力并且对SSTR4几乎没有亲和力。对于SSTRl，描述的亲和 力比对SSTR5的亲和力小约60倍。在随后的出版物[NatureRev. Drug Discovery 2,999(2003)]中，W02002010192 的相同的发明人证实了受体SSTR1、2和5对生长抑素的抗分泌活性的重要性，但是报道，对 于前述专利申请中描述的相同的环肽，对SSTRl的亲和力比对SSTR5的亲和力小约300倍。人们清楚，在该种情况中，通过与受体SSTRl相互作用介导的可能的治疗活性仅 在相对于通过与SSTR5相互作用介导的作用大量超剂量的存在下才能获得。因此，当受体SSTR4的激动剂的可能的治疗作用不清楚的时候，显然需要并且可 能应用具有对所有其它四种受体相当的亲和力水平的新的生长抑素类似物。特别的是，文献中报道了能够与SSTRl相互作用的激动剂的潜在的治疗优势 M. C. Zatelli和同事们已经在体外研究了 SSTRl激动剂对人垂体腺瘤(分泌型[J Clin End&Met 88，2797 (2003)]和临床非功能型[J ClinEnd&Met 89,5181(2004)])的作用；在 两种情况中，刺激SSTRl受体导致分泌活性和细胞活力的降低。另一方面，J. van der Hoek 和同事们在最近的综述[Curr.Pharm. Design 11,1573(2005)]中也表明了通过应用生长 抑素的多能性类似物(能够与受体SSTR 1、2、3和5相互作用)可以产生潜在的治疗优势； 事实上其显示了不同肿瘤(垂体和胃肠胰(GEP))如何在细胞表面表达可变但是显著百分 数的所有四种受体，而受体SSTR4则更少存在。申请W02005014624描述了环状生长抑素类似物的制备以及它们制备中所用的中 间体。这些六环类似物在3位上具有色氨酸残基。申请W02006066868描述了用于非肠道施用数种生长抑素类似物的盐的药物组合物，其在注射与体液接触后形成储库凝胶。对于生长抑素类似物，其指的是由生长抑素衍生的线性或环状肽类，其包含含色氨酸的氨基酸序列。在Regulatory Peptides, 1 (1980) 97-113中，对于生长抑素活性，吲哚NH基的重 要性是确认的事实上用萘基丙氨酸取代Trp8导致活性的损失。在这篇文章中没有报道结合数据，而评价了体内胃分泌的抑制活性。结果表明对 于胃活性，用卤素、甲基化的或甲氧基化的类似物(表II)取代Trp8对生物功效影响较小， 在包含五甲基-苯丙氨酸(Pmp)或萘基丙氨酸而不是色氨酸的类似物(表III)中替代的 功效几乎消失。D-Trp衍生的卤素化合物似乎显著改善GH分泌的抑制活性(表V)。Merck S&D ff ^ # ( # B Veber D. F. Proceedings of the 12th Am. Pep. Symp. ；Smith， J. A. & RivierJ. E.编辑，ESCOM 1992，第3_14页)报道了在环六肽中用其它芳族氨基酸取代色氨 酸导致在抑制GH分泌中体外活性的大量损失。在J Med Chem(2005) 48，507中描述了 SSTRl的选择性类似物以及激动剂的可能 的治疗作用。此处分析的结构也具有色氨酸。文章描述了由两种环肽衍生的两个系列的类似物一个包含D-Trp，另一个包含 D-Nal ；所有的类似物，如母体，仅对SSTRl具有亲和力；具有D-Nal的系列的功效比具有 D-Trp的系列的功效小约10倍。这些肽(在所有其它受体亚型上是无活性的)的一个特别 细节是用对-胺-苯丙氨酸取代赖氨酸。因此，根据以上所述，下面这一点是明确的相对于活化剂功能被限制于更低数 目的生长抑素的受体亚型的激动剂而言，生长抑素的多能性激动剂(即能够刺激SST1、 SSTR2、SSTR3和SSTR5)将增加患有神经内分泌肿瘤的患者的阳性响应的可能性。发明描述申请人:令人惊奇地发现在很多已知的类似物中存在的色氨酸残基可以用其它适 合的芳族残基进行有效地取代，同时保持对大多数生长抑素受体的亲和力。特别的是，发现通过应用芳族基团富含电子(例如用电子供体基团取代)的氨基 酸取代色氨酸残基，所获得的肽在结合SSTR2、SSTR3和SSTR5受体所需的类似浓度值下，对 SSTRl受体表现出良好的亲和力。因此，本发明的目的是具有式(I)的生长抑素类似物环六肽，其中对于生长抑素 类似物环六肽，其指的是具有六个α-氨基酸残基的肽，其中第六个残基的α-羧基和第一 个残基的α-胺基团之间存在一个直接的肽键，并且在纳摩尔浓度下对至少一种已知的生 长抑素受体具有键亲和力 其中m = 0、1或2并且η = 1、2或3 ；优选m等于1并且η等于1或2 ；更优选η等于
IoRl表示除吲哚外的芳族基团，优选苯基、萘基、二苯甲基、芴基、苯乙烯基、蒽基或 联苯基，任选在一个或多个位点被取代。优选的取代基是那些电子供体，例如烷基、烷基氧 基、羟基、烷基胺、芳香胺、酰基胺、硫化物或烷基硫化物。基团Rl优选是被一个或多个甲氧基、优选两个甲氧基取代的萘基；在本发明的更 优选的方面，Rl是3，8- 二甲氧基-萘-2-基。R4表示任选取代的芳族基团。R4基团优选是苯基，可能被羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷基、卤素或硝基取代。R2和R3独立地是H或C1-C4烷基，或者它们一起表示C4-C5亚烷基链，与氮原子键 合形成环状结构。可选择的是，R3可以是阳离子或金属螯合基团，直接或通过间隔臂与胺基团连接。可能的间隔臂可以是本领域已知的那些间隔臂中的一种，例如GB-A-2，225，579 或TO9701579中描述的那些，将其并入本文作为参考；它们可以例如是式-Z-R5-C0-基团， 其中R5是(^吣亚烷基、(^吣亚烯基或-CH(R6)-，其中R6是α氨基酸的侧链，并且Z是能 够与螯合基团形成共价键的官能团；Z可以例如是能够与螯合基团的另一个官能团(例如 羟基、羧基或胺)形成醚、酯或酰胺(amidic)键的官能团。Z优选是氧原子、硫原子、羰基 (或CO)或氨基(或NH)。基团Z更优选是氨基，并且式-Z-R5-C0-的基团将是由羧基_氨基酸衍生的二价 残基，例如β-丙氨酸(或-NH-(CH2)2-CO-)、6-氨基己酸(或-NH-(CH2)5-CO-)或其它的。螯合基团是生理学可接受的基团，能够络合离子或其它可检测的或有用的元素， 用于抗肿瘤放射疗法，并且优选具有亲水特性。螯合基团以及离子和其它络合元素可以有效地从已知的那些中选取，并且例如 在 Okarvi S. Μ.，Med. Res. Rev. 24 (3)，357 (2004)、Weiner R. Ε.和 Thakur Μ. L. BioDrugs 19 (3), 145 (2005)或W02002010192中描述，将其并入本文作为参考。
螯合基团可以是游离形式、成盐的或者与离子或其它元素络合的，通过放射性 (放射性核素)或其它方法可检测的，或用于放射治疗目的。优选的是，螯合基团衍生自1，4，7，10_四氮杂环十二烷-N，N’，N”，N”’ -四乙酸 (D0TA)或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，并且离子是顺磁离子(Gd3+、Fe3+或其它的)、发荧 光离子(Eu3+)或发射a、0或y辐射的放射性核素(lllIn、99mTc、169Yb、177Lu、90Y、 213Bi或其它的)。XI是式(a)、(b)或(c)的氨基酰基残基 XI优选是式(c)的氨基酰基残基。式⑴的环六肽中存在的氨基酰基残基可以具有L或D构型；优选残基1，2和4-6 是L，并且残基3优选是D。式(I)的环六肽可以以游离碱形式或盐形式存在。盐包括与有机酸(例如乙酸、 乳酸、苯甲酸、天冬氨酸、双羟萘酸等)、聚合物酸(例如聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯磺酸等)或 无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸等)形成的加成盐。与类似的生长抑素环二硫化物(奥曲肽、兰瑞肽等)比较，本发明化合物在体内更 能抵抗降解机制，并且因此具有更长的作用持续时间。在某些情况中，相对于其它环肽(包 括那些已知的稳定的生长抑素激动剂)，稳定性和作用持续时间也是改善的。本发明还包括制备式(I)化合物(从此称为本发明化合物)的方法。本发明化合物可以通过应用不同的合成方法来制备，这些方法类似于已知用于制 备其它肽类的方法。a)相应的部分保护的线性六肽可以通过固相合成的方法来制备以便使N_末端 a -氨基和C-末端a -羧基游离；两个游离基将在溶液中借助适合的缩合剂进行反应，并 且最后除去侧链的保护，获得预期的环六肽。b)可选择的是，固相合成可以通过借助赖氨酸侧链将肽固定在树脂上进行；在这 种情况中，从N-末端和C-末端基团选择性除去保护后，环化仍然可以在固相中进行，并且 可以通过脱保护和从树脂上分离的单一处理获得本发明化合物。
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c)在另一个可选择的方案中，保护的线性肽可以借助在溶液中合成来制备，然后 从N-末端和C-末端基团选择性除去保护后，可以如a)中描述的那样处理。用于环化的线性肽可以选自假设是通过打开本发明化合物中存在的六个肽键中 的任何一个来获得的六肽。该选择将通过考虑合成的适合性、肽合成专家所已知的来指导， 但是不能最低程度地影响终产物的性质，其在任何情况中将是相同的，无论所选的线性肽 的序列；优选其中C-末端氨基酸是赖氨酸的肽。合成肽所需的很多氨基酸衍生物是已知的并且是可商购获得的。羟基脯氨酸衍生物可以如W09701579中描述的那样制备，将其并入本文作为参 考，或者用其它类似的方法来制备；可选择的是，部分保护的线性肽可以包含未修饰的羟脯 氨酸残基，并且侧链的引入可以直接在线性肽上，在脱保护前，或环化后，在最后脱保护前 进行。对于本发明化合物的螯合衍生物，可以适当地选择与羟基脯氨酸键合的链的保护 基以便可能选择性地除去它，使得赖氨酸侧链的保护不变；在该方法中，可能将螯合基团直 接或借助间隔臂，在最后脱保护前与游离氨基结合。在通式(I)的3位上所用的某些氨基酸(如它们的衍生物)是新的并且形成本发 明的进一步的方面。特别的是，我们指的是以下氨基酸3_(3，8_ 二甲氧基-萘-2-基)_丙氨酸，3-(1，4_ 二甲氧基-萘-2-基)_丙氨酸，和2，5-二甲氧基-高苯丙氨酸以及它们的全部或部分保护的衍生物，相应于式(e)、(f)和(g) 3- (1，4- 二甲氧基-萘-2-基)-丙氨酸及衍生物 2，5- 二甲氧基-高苯丙氨酸及衍生物在式(e)、(g)和(f)中，G可以是氢原子或从本领域技术人员已知的那些中选择 的保护基，例如芴-9-基_甲基氧基_羰基、叔丁基氧基_羰基或苄基氧基_羰基；W可以 是羟基或从本领域技术人员已知的那些中选择的保护基，例如甲基氧基、叔丁基氧基或苄 基氧基。对于部分保护的衍生物，其指的是其中G和W中的仅一个表示保护基的那些衍生 物。这些可以通过修改文献中已知的方法来制备(参见例如[J Org Chem55, 2913(1990)]、[Org. Lett. 2,1089 (2000)和[Synthesis (1983)，38])；例如从相应于预期的
侧链的醛开始，可以应用
图1中描述的方法。 上述衍生物可以制备为外消旋对映异构体混合物(D/L)，或者借助立体选择合成 或手性拆分方法来制备，它们可以以单一的对映异构体D或L获得。在手性拆分方法中可以应用酶去外消旋化(deracemisation)方法(例如US2001021519中描述的，将其并入本文作为参考)，其中酶(例如L或D氨基酸氧化酶)的 立体选择性诱导两种对映异构体中的仅一种对映异构体外消旋化，之后重复处理循环获得 高对映异构体纯度。包含本发明化合物的药物制剂也是本发明的目的。本发明化合物可以以游离形式或可药用盐形式或作为络合物来施用。此类盐和络 合物可以以常规方法制备，并且表现出与游离化合物相同级别的活性。本发明还提供了包 含游离碱形式或可药用盐形式的式(I)化合物以及一种或多种可药用赋形剂或稀释剂的 药物组合物。此类组合物可以以常规方法配制。本发明化合物还可以以修饰释放的形式 (例如作为包含例如生物可降解的聚合物或共聚物的埋植剂、微囊、微球或纳米球)、脂质 体制剂形式或自动凝胶形式施用，例如在与患者体液相互作用后能够形成凝胶的固体或半 固体组合物。本发明化合物或其可药用盐或络合物可以借助任何常规途径施用，例如非肠道施 用，以可注射溶液剂或混悬剂的形式(也包括上述修饰释放的形式)，口服施用，应用常规 的吸收促进剂，鼻腔施用或作为栓剂或局部施用，例如以眼用液体、凝胶、软膏或混悬剂的 形式，例如脂质体混悬剂，微球或纳米球制剂，例如用于结膜下或者眼内或眼周滴注或注射。根据本发明的另一个方面，还提供了包含本发明化合物的共轭物或络合物以及可 药用赋形剂或稀释剂的药物组合物。此类组合物可以以常规方法制备并且可以例如用于诊 断成像，作为包含两个单独剂量的药盒，一个是放射性核素并且另一个是本发明化合物的 共轭物，以及用于它们混合的说明书。对于放射疗法，络合形式的本发明化合物的共轭物优 选是热的液体制剂形式。以下实施例用于说明本发明目的，并且不以任何方式限制本发明的范围。
在实施例中将应用以下缩略语
l，4MNal3-(l，4-二甲氧基-萘-2-基)-丙氨酸
2，5MhPhe2，5_ 二甲氧基-高苯丙氨酸
3，8MNal3- (3，8- 二甲氧基-萘-2-基)-丙氨酸
ACN乙腈
Bn苄基
Boc叔丁基氧基_羰基
DIPEA二异丙基乙基胺
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DPPA二苯基磷酰基叠氮化物
DSCN，N- 二琥珀酰亚胺基碳酸酯
Fmoc芴-9-基-甲基氧基-羰基
Fmoc-OSu芴-9-基-甲基、N-琥珀酰亚胺基碳酸酯
HATU0- (7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基
脲鐺六氟磷酸盐
hPhe高苯丙氨酸；2-氨基-4-苯基-丁酸
Hyp4_羟基-脯氨酸
-Trt(Cl)-DVBZNalNMMPd/CPhgPVDFStyTfaTHF
3_ (萘-2-基)-丙氨酸；2-氨基-3-萘-2-基-丙酸 N-甲基吗啉 金属钯炭
苯基甘氨酸；2-氨基-2-苯基-乙酸 聚偏1，1_ 二氟乙烯
苯乙烯基_丙氨酸；2-氨基-5-苯基-戊-4-烯酸 三氟乙酰基 四氢呋喃
树脂，(2-氯)三苯甲基-二乙烯基苯
苄基氧基-羰基除非另外说明，氨基酸是L构型；(D/L)表示外消旋氨基酸，(D，L)表示不确定手 性的单个对映异构体。通用纯化方法如果没有另外说明，所有最终纯化是借助Waters制备HPLC/MS系统进行的，该系 统具有 Waters Symmetry C18 5mm 19 X 50mm 柱，并且安装有 Waters ZQ 质谱仪。操作条件ES+ 中心电离(centroid ionisation)，15 分钟扫描时间，120-1000m/z 扫描，15V 锥孔电压，120°C源温度，250°C溶剂化温度。HPLC 洗脱A = H20, B = ACN, C =在 H20 中的 1 % CF3C00H将部分需纯化的粗产物溶于MeOH中并且用ACN/H20(1 1 ;v/v)混合物稀释。将 在0.45mm PVDF膜过滤的溶液注入上述制备系统中。对于每个运行，将相应于与预期的分 子离子([M+H]+)有关的峰的级分收集、合并并且浓缩至干燥。如果存在其它与相同分子离 子有关的峰(异构体)，将这些峰分别收集。中间体的制备实施例1Fmoc- (D/L) 3_ (3,8- 二 甲氧基-萘 _2_ 基)-丙氨酸a)将 3，8-二 甲氧基-2-萘甲醛(naphthaldeide) (1 当量)、2，2_ 二甲基 _1，3_ 二 噁烷_4，6- 二酮(1. 35当量)和哌啶(0. 12当量)溶于CHC13中并且将溶液加热并且回流 2. 5小时。水洗后，将产物通过蒸发溶剂来回收并且重新溶于THF和甲醇的混合物中，并且 在溶液中加入NaBH4(5. 4当量)。约10分钟后，加入水并且将混合物酸化至pH = 3。通过 部分蒸发，将固体分离，将其回收并且重新溶于乙醇中，加入吡啶并且将混合物回流加热直 至最初的产物完全消失(TLC控制)。b)蒸发乙醇后，将产物(2- (3，8- 二甲氧基-萘-2-基-甲基)-丙二酸单乙酯) 溶于氯仿中并且用酸性水洗涤。在干燥的溶液中加入亚硫酰氯(1.3当量)，并且将混合物 回流加热约1小时。重复蒸发氯仿后，将残留物溶于二氯甲烷中并且将溶液在冰浴中冷却。 加入四丁基溴化铵(催化剂)并且将NaN3(1.2当量)溶于水中，并且在0°C下两小时后，回 收有机相，将其用水洗涤并且用无水Na2S04干燥；将溶液在室温和无水Na2S04的存在下放 置过夜。在过滤的溶液中加入三氟乙酸(1. 5当量)，并且将混合物回流加热约6小时。用5% NaHC03洗涤后，将溶剂蒸发并且将获得的油状物在硅胶柱上纯化。c)将获得的产物(Tfa-(D/L)3，8MNal-0Et)溶于含K2C03(2当量)的THF、甲醇和水 的混合物中并且回流加热过夜。将溶液部分蒸发并且加入溶于THF中的FmOC-0Su(l当量)。 完全反应后(TLC控制)，将THF蒸发并且通过用乙酸乙酯萃取水溶液来回收产物。加入正 己烷，获得产物的沉淀(FmOC-(D/L)3，8MNal-0H)，将其过滤并且干燥(HPLC纯度98. 5 % ； m/z = 498amu([M+H]+))。实施例2Fmoc-[4-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]脯氨酸a)将Z-Hyp-OBn和DSC(1当量)溶于乙腈中并且用三乙胺(1. 2当量)处理。在 室温下过夜后，加入N-Boc-乙二胺(1.2当量)，并且将混合物反应3. 5小时。蒸发溶剂后， 将用乙酸乙酯回收的残留物依次用2. 5% KHS04、NaHC03和NaCl洗涤。将用无水Na2S04干 燥的有机溶液蒸发至干燥，回收产物。b)将产物溶于甲醇中，并且在10% Pd/C的存在下通过催化氢化将保护基(Z和苄 基酯)除去。将催化剂过滤后，通过蒸发溶剂回收氨基酸，并且将其溶于含K2C03(1当量) 的水和THF的混合物中，并且冷却至0°C后，加入溶于THF中的Fmoc-OSu (2当量)。完全反 应后(TLC控制)，将THF蒸发并且通过用乙酸乙酯萃取水溶液来回收产物。加入正己烷后， 获得产物的沉淀，将其过滤并且干燥(HPLC纯度99. 9% ；m/z = 540amu([M+H]+))。实施例3Fmoc-(D/L)2，5_ 二甲氧基-高苯丙氨酸a)向在冰浴中冷却的2，2_ 二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(1.3当量)的 DMF(50mL)悬浮液中加入NaCNBH3 (1. 8当量)和2，5-二甲氧基苯基乙醛(acetaldeide) (1. 1当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。加入H20，将固体分离，将其过滤、用异丙 醇结晶纯化，并且最后溶于EtOH中并且用吡啶回流处理6小时。b)如实施例1的b)项所描述的那样操作，从获得的产物(2-(2，5-二甲氧基-苯 基-乙基)-丙二酸单乙酯)制备部分保护的氨基酸FmOC-(D/L)2，5MhPhe-0H(HPLC纯度 96% ；m/z = 462amu([M+H]+))。实施例4Fmoc- (D/L) 3_ (1，4_ 二 甲氧基-萘 _2_ 基)-丙氨酸从1，4_ 二甲氧基-2-萘甲醛开始并且如实施例1中描述的那样操作，获得保护的 氨基酸 Fmoc- (D/L) 1，4MNal-0H。(HPLC 纯度96. 9 % ；m/z ([M+H] +) = 498amu)。环肽的制备实施例中描述的肽的纯度通过HPLC反相色谱法分析(Agilent 1100色谱仪)，应 用以下方法洗脱剂:A)在乙腈/水(5 95 ；v/v)中的0. TFAB)在乙腈中的0. 1% TFA洗脱剂B的梯度在30分钟内从20%至80%。流速1.0mL/分钟。柱 Jupiter 4u (4X 250mm)实施例5
环[Tyr(Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NH2) -Phe- (D, L) 3，8MNal_Lys]异构体 Ba) H-Tyr (Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NHBoc) -Phe- (D/L) 3，8MNal_Lys (Boc) -OH为了获得预期的六肽，从树脂Fmoc-Lys (Boc) -Trt (CI) -DVB开始，进行多个循环 的固相肽合成；在第一循环中，应用FmOC-(D/L)3，8Mnal-0H(参见实施例1)，并且在第三循 环中，应用Fmoc-Pro(4-0C0NH(CH2)2NHBoc)-0H(参见实施例2)；对于每个循环，Fmoc基团 用在DMF中的20%哌啶除去，随后保护的(例如Fmoc)氨基酸用HATU活化，并且使其与树 脂上存在的氨基反应。最后，将Fmoc基团用在DMF中的20 %哌啶除去，并且将部分保护的肽通过用乙酸、 三氟乙醇和二氯甲烷(1 2 7比例)的混合物在室温下处理30分钟从树脂中除去。蒸 发溶剂后，将残留物在乙酸乙酯和5% NaHC03之间分配，将有机相回收并且蒸发，获得固体 残留物。b)环[Tyr (Bn)-Phe-Pro (4_0C0NH(CH2)2NH)-Phe-(D，L) 3，8-MNal-Lys]将c)中获得的肽溶于(1. 6mM)DMF中并且冷却至-10°C ；加入DIPEA(2当量)和 DPPA(1. 3当量)并且将混合物在+4°C下放置60小时。除去DMF后，将残留物用乙酸乙酯 回收并且用5% NAHC03洗涤。蒸发有机相，获得固体残留物，将其在0°C下用TFA(95%在 H20中)处理1小时，然后蒸发；残留物中存在不同的异构体种类，将其通过反相色谱法(柱 C18)分离。将HPLC柱依次洗脱的第二个异构体(异构体B)纯化收集。HPLC :RT 14. 74 分钟；99. 纯度MS :m/z = 1133amu([M+H]+禾口 567amu([M+2H]2+)实施例6环[TyHBn)-Phe-Pro(4_0C0NH(CH2)2NH2)-Phe-(D，L) 2，5MhPhe_Lys]异构体 Ba) H-Tyr (Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NHBoc) -Phe- (D/L) 2，5-MhPhe-Lys (Boc) -OH如实施例5的a)项中描述的那样操作，在第一循环中应用Fmoc-(D/L)2， 5MhPhe-0H(实施例3)并且在第三循环中应用Fmoc-Hyp-OH。在除去末端Fmoc基团前，将 树脂在NMM(5当量)的存在下用对硝基苯基氯甲酸酯(formiate) (5当量)处理；3小时后， 将树脂用DCM洗涤，并且用N-Boc-乙二胺(5当量)再处理3小时，然后过滤并且洗涤。然 后如实施例5的a)项中描述的那样操作。b)环[TyHBn)-Phe-Pro (4_0C0NH(CH2)2NH)-Phe-(D，L) 2，5-MhPhe-Lys]将a)项中获得的肽如实施例5的b)项中描述的那样处理。同样在该情况中获得 不同的异构体，将其通过反相色谱法(柱C18)分离。将HPLC柱依次洗脱的第二个异构体 (异构体B)纯化收集。HPLC :RT 13. 82 分钟；纯度 99. 0%MS :m/z = 549amu ([M+2H]2+)实施例7环[Tyr(Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NHCH3) -Phe- (D, L) 3，8MNal_Lys]异构体 B如实施例6中描述的那样操作，在第一循环中应用FmOC-(D/L)3，8MNal-0H(实施 例1)并且用Boc-N(CH3)-(CH2)2-NH2)修饰羟基脯氨酸的侧链。获得不同的异构体，将其通 过反相色谱法(柱C18)分离。将HPLC柱依次洗脱的第二个异构体(异构体B)纯化收集。HPLC :RT 15. 07 分钟；纯度 94. 5%
MS :m/z = 1147amu ([M+H] +)和 574amu ([M+2H]2+)实施例8环[Tyr(Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NH2) -Phe- (D，L) 1，4-MNal-Lys]异构体 A如实施例6中描述的那样操作，在第一循环中应用Fmoc-(D/L) l，4MNal_0H(实施 例4)。获得不同的异构体，将其通过反相色谱法(柱C18)分离。具有较小保留时间的异构 体(异构体A)相应于标题产物。HPLC :RT 13. 71 分钟；纯度 80. 6%MS :m/z = 1133amu ([M+H] +)和 567amu ([M+2H]2+)实施例9环[Tyr(Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NH2) -Phe- (D，L) 1，4-MNal-Lys]异构体 B从以上实施例中描述的制备，将HPLC柱依次洗脱的第二个异构体B也纯化收集。HPLC :RT 14. 71 分钟；纯度 97. 7%MS :m/z = 1133amu ([M+H] +)和 567amu ([M+2H]2+)实施例10环[Tyr(Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NH2) -Phe- (D) Nal-Lys]该化合物按照实施例6中描述的方法合成，在循环中应用FmoC-(D)Nal-0H。HPLC :RT 14. 14 分钟；纯度 99. 5%MS :m/z = 1073amu ([M+H] +)和 537amu ([M+2H]2+)实施例11环[Tyr(Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NH2) -Phe- (D) hPhe-Lys]该化合物按照实施例6中描述的方法合成，在第一循环中应用FmoC-(D)hPhe-0H。HPLC :RT 13. 81 分钟；纯度 94. 5%MS :m/z = 1037amu([M+H]+)和 519amu([M+2H]2.)实施例12环[Tyr(Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NHCH3) -Phg- (D) Sty-Lys]该化合物按照实施例7中描述的方法合成，在第一循环中应用Fmoc-⑶Sty_0H并 且在第二循环中应用Fmoc-Phg-0H。HPLC :RT 13. 62 分钟；纯度 97. 8%MS :m/z = 1049amu ([M+H] +)和 525amu ([M+2H]2+)实施例13环[Tyr(Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NH2) -Phg- (D) hPhe-Lys]该化合物按照实施例6中描述的方法合成，在第一循环中应用FmoC-(D)hPhe-0H 并且在第二循环中应用Fmoc-Phg-0H。HPLC :RT 12. 78 分钟；纯度 98. 8%MS :m/z = 512amu([M+2H]2+)实施例14环[Tyr(Bn) -Phe-Pro (4-0C0NH (CH2) 2NH2) -Tyr- (D, L) 3，8MNal_Lys]异构体 B如实施例5中描述的那样操作，在第二循环中应用FmoC-Tyr(tBu)-0H。HPLC :RT 13. 13 分钟；纯度 95. 4%
MS :m/z = 1149amu ([M+H] +)和 575amu ([M+2H]2+)实施例15环[Ser(Bn)-Phe-Pro(4-0C0NH(CH2)2NH2)-Phe-(D，L)3，8MNal_Lys]异构体 B如实施例5中描述的那样操作，在第五循环中应用FmOC-Ser(Bn)-0H。HPLC :RT 12. 26 分钟；纯度 98. 2%MS :m/z = 1057amu ([M+H] +)和 529amu ([M+2H]2+)试验部分本发明化合物表现出重要的药理学性质，如数个体外和体内试验所显示的。特别的是，本发明化合物以高亲和力与至少一种生长抑素受体亚型键合。结合测定结合测定如以下说明的那样进行，应用重组人受体hSSTRl、hSSTR2、hSSTR3和 hSSTR5的制备物，这些受体是根据标准方法从转染的细胞膜(例如CH0)获得的。将膜一式两份在25°C下与作为放射性配体的3_[1251]碘酪氨酰基11生长抑 素-14(Amersham，IM161, 2000Ci/mmol)和增加浓度的试验化合物在含 5mM MgCl2、lmM CaCl2、10ii g/mL皂苷、0. 5% BSA的25mM Hepes (pH 7. 4)缓冲液中孵育60分钟。孵育通过 用Filtermate收集器(PerkinElmer)经GF/B滤器过滤来终止，然后将其用缓冲液(25mM Hepes pH 7. 4、5mM MgCl2、lmM CaCl2)洗涤6次。在加入Microscint 20液体闪烁(Packard) 并且在定轨搅拌器中孵育15分钟后，在TopCountTM或MicroBetaTM读数器上测量滤器的 放射性，每孔测量1分钟。结果表示为在增加浓度的试验化合物的存在下放射标记的配体 的特别结合百分数。IC50值是通过应用“GraphPad Prism”软件来计算的(IC50 =在上述 竞争结合试验中，获得半数最大抑制所需的化合物浓度)。本发明化合物的IC50值位于纳摩尔浓度水平，优选包含在0. 1至50nM之间。
mm^iimmm^mmmmmm^本发明化合物还表现出生长激素释放(GH)的抑制活性，如大鼠垂体细胞体外试 验所示。将成年雄性大鼠(⑶l-SD，175-200g)取出的垂体腺切成小碎片，并且在含BSA、 20mM H印es、抗生素的Hank，s缓冲液中与胶原酶(lmg/mL)在37°C下孵育20分钟。将用 缓冲液洗涤数次后的分散细胞以20000个细胞/孔分布到48孔板中，并且持续培养6-7天 (含5%胎牛血清、5%马血清、1 %非必需氨基酸的DMEM)。在试验当天，将细胞用Hank’ s缓 冲液洗涤，然后在添加0. 1 % BSA和20mM HEPES的Hank，s缓冲液中在37°C下孵育1小时。 然后将缓冲液用仍含0. 1 % BSA和20mMHEPES的新鲜缓冲液代替。然后将细胞在37°C的二 氧化碳培养箱中与多种浓度的试验产物和3X10_9M GHRH孵育3小时。介质中释放的GH通过 应用 Kit ELISA Rat Growth Hormone Biotrack Enzymeimmunoassay (Amersham RPN2561) 或Kit Mouse/Rat GH ELISA(DSL-10-72100)，根据供应商的说明来测量。本发明化合物在 10_"至ICT6M的浓度范围内抑制GH的释放；实施例5的化合物具有1. 3nM的IC50值。^ffeHA GH-必型本腺瘤细胞,Φ长激素释放的测丨定本发明化合物还表现出人GH-分泌型垂体腺瘤细胞GH释放的抑制活性，如临 床肿瘤报告中体外试验所示。试验通过应用人肿瘤活组织检查来实现；在多种量的试验 化合物的存在下，未刺激的细胞产生的GH是通过应用kit ELISA hGH-EASIA(biosource KAP1081)，根据供应商的说明来测量的。在对生长抑素和类似物作用敏感的肿瘤中，本发明 化合物在10,至10_6M浓度范围内(优选浓度为IOnM)减半GH产生量。体内抑制巴比妥类刺激的GH产牛的测定本发明化合物体内抑制由施用戊巴比妥而刺激的GH的释放。将化合物以不同剂 量皮下施用于雄性大鼠(⑶，Harlan Italy)中。血样是在通过腹膜内施用戊巴比妥(60mg/ kg)麻醉动物一个小时后的不同时间点收集的；激素水平通过ELISA试验测量。在用剂量 从5至250μ g/kg的本发明化合物处理的动物中，产生的GH水平是降低的。剂量为5μ g/ kg的实施例1的化合物在施用后6小时测量的GH释放减少了 55%;剂量为125 μ g/kg时， GH的减少在施用后24小时仍然可以测量。药物动力学分布的测定本发明化合物在大鼠中还表现出很好的药物动力学分布。药物动力学分布是通 过给雄性大鼠(⑶，Sprague Dawley ；200-250g)以lmg/kg的剂量皮下施用化合物来测量 的。至多在施用后72小时的不同时间点收集血样。分离的血浆样品中的试验化合物浓度是 通过LC-MS/MS分析方法测量的，并且数值根据非室模型应用软件“Kinetica”来处理。在 下表中，报道了实施例1的化合物获得的主要的药物动力学参数，将其与目前处于临床试验期的另一个稳定的生长抑素类似物PASIRE0TIDE获得的参数比较(PASIRE0TIDE是根据 W02002010192中描述的方法制备的)。
实施例5的化合物在半衰期和平均滞留时间(MRT)方面均优于PASIRE0TIDE ；在 奥曲肽的情况中，tl/2值为约2小时。因此，本发明化合物用于预防或治疗包括或与过量GH分泌和/或过量IGF-I相 关的起因的障碍，例如治疗肢端肥大症、治疗I型或II型糖尿病，特别是它们的并发症，例 如血管病、增殖性糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肾病和睡醒时高血糖现象以及 其它与胰岛素或胰高血糖素的释放相关的代谢障碍，例如病态肥胖或下丘脑性肥胖或胰 岛功能亢进性肥胖(hyperinsulenimic obesity)。本发明化合物还用于治疗肠皮瘘和胰 腺皮瘘、肠易激惹综合征、炎性疾病例如格雷夫斯病、肠易激惹病、银屑病或类风湿性关节 炎、多囊性肾病、快速胃排空病、水性腹泻综合征、与AIDS相关的腹泻、化学治疗诱导的腹 泻、急性或慢性胰腺炎、胃肠道激素分泌性肿瘤(例如GEO肿瘤，例如血管活性肠多肽瘤、 gluconomas、胰岛素瘤、类癌等)、恶性淋巴细胞(例如淋巴瘤或白血病)、肝细胞癌例如胃 肠出血，例如食管静脉曲张出血。本发明化合物还用于治疗生长抑素受体阳性的肿瘤，例如具有受体SSTR1、SSTR2、 SSTR3和/或SSTR5的肿瘤，如在表达生长抑素受体的多种癌细胞系的增殖试验中所示的。对于所有上述适应证，所需的剂量将自然地与例如患者、施用方式和必须治疗的 病症的严重程度相关而不同。但是，通常施用Iyg至0. 7mg/kg/天的本发明化合物获得满 意的结果。对于患者，推荐的日剂量是约2 μ g至至多50mg、优选约0. 01至约40mg、例如约 0. 001至约3mg数量级的化合物，以分开的剂量方便地进行皮下施用，每日至多三次，单个 剂型包含例如约0. 5 μ g至约25mg、例如约2 μ g至约20mg、例如约2 μ g至约1. 5mg的本发 明化合物。当与可检测元素(例如Y核素或发射正电子、荧光金属离子或顺磁离子，例如 mIn、161Tb、mLU、68Ga、EU3+、Gd3+、Fe3+、Mn2+或Cr2)络合时，本发明化合物的共轭物或它们的可 药用盐均可作为试剂用于诊断成像，例如用于显示生长抑素受体阳性的组织和细胞，例如 生长抑素受体阳性的肿瘤和转移，以及用于表现出生长抑素受体的炎性或自体免疫疾病、 结核病或移植后器官排斥；或者当与具有Auger电子级联的α _或β _发射核素(例如9°Υ、161Tb、mLu、211At、213Bi或2tllTl)络合时，其作为放射药物用于体内治疗生长抑素受体阳性的 肿瘤和转移，例如类风湿性关节炎以及严重的炎症病症。用于诊断成像的络合形式的本发明化合物的共轭物可以例如以可注射溶液剂或 混悬剂的形式、优选单注射形式静脉内施用。放射性示踪剂优选可以在患者施用前配制。在动物中，推荐的剂量范围可以是0. 01至1 μ g/kg的本发明化合物与 0.02-0. 5mCi的Y-发射放射性核素络合的共轭物。在最大的哺乳动物(例如人)中，推荐 的剂量范围可以是1至100μ g/m2的本发明化合物例如与l-100mCi/m2的可检测元素(例 如111Iru86Y或177Lu)络合的共轭物。本发明的放射治疗应用实践中所用的剂量将当然取决于必须治疗的特别病症例 如对表达生长抑素受体的健康器官的已知的放射毒性、肿瘤块的大小和预期的治疗而变 化。通常，剂量是基于健康器官获得的药物动力学数据和放射性分布数据以及基于靶标上 观察到的摄取来计算的。本发明化合物的发射络合物或共轭物可以重复施用，例如施 用1-3个月。在动物中，推荐的剂量范围可以是20至100 μ g/kg的本发明化合物与15_70mCi 的α _或β _发射核素或具有Auger电子级联的核素(例如9°Y、mLu或161Tb)络合的共轭 物。在更大的哺乳动物(例如人)中，推荐的剂量范围可以是1-100μ g/m2的本发明化合物 例如与1-lOOmCi/m2的α -或β -发射核素或具有Auger电子级联的核素(例如9°Y、mLu 或161Tb)络合的共轭物。用作放射治疗药物的络合形式的本发明化合物的共轭物可以以任何常规途径施 用，例如以可注射溶液剂的形式静脉内施用。它们可以有利地通过输注注射，例如15-60分 钟输注。取决于肿瘤的位置，其可以尽可能靠近肿瘤位置施用，例如通过导管。本发明还提 供了药物组合物，该药物组合物包含游离碱形式或作为可药用盐或作为与可检测或放射治 疗剂的络合物的本发明化合物的共轭物，以及一种或多种可药用赋形剂或稀释剂。本发明化合物或它们的络合形式的共轭物用于定位(map)或治疗表达或积聚受 体的肿瘤，例如垂体肿瘤、胃肠胰肿瘤、类癌、中枢神经系统肿瘤、乳房肿瘤、前列腺肿瘤 (包括晚期激素抵抗性前列腺癌)、卵巢或结肠肿瘤、小细胞肺肿瘤、恶性肠闭塞、副神经节 瘤、肾癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、髓样甲状腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金淋巴 瘤和非霍奇金淋巴瘤、骨肿瘤和它们的转移以及自身免疫或炎性障碍，例如类风湿性关节 炎、格雷夫斯病或其它眼炎性疾病。本发明化合物或它们的络合的共轭物可以作为单一活性成分施用，或者它们例如 作为佐剂与其它活性成分组合施用。例如，它们可以与免疫抑制剂(例如神经钙蛋白，例如 环孢菌素A或Π(506)；与具有免疫抑制性质的大环内酯(例如雷帕霉素)；与具有免疫抑制 性质的单克隆抗体或与抗炎药组合应用。本发明化合物或它们的络合的共轭物还可以与抗增殖剂，例如化学治疗活性成 分，如紫杉醇、吉西他滨、顺钼、多柔比星、5-氟尿嘧啶或泰素；与激素或拮抗剂，例如抗雄 激素或米托蒽醌(特别是在前列腺癌的情况中)，或者与抗雌激素，如来曲唑(特别是在乳 腺癌的情况中))；与抗代谢药；与植物中的生物碱；与生物学响应修饰剂，优选干扰素或淋 巴因子；与蛋白酪氨酸激酶抑制剂和/或与丝氨酸/苏氨酸激酶；与组蛋白脱乙酰基酶抑 制剂或者与其它或未知作用机制的药物，例如anepothilone或埃博霉素衍生物或者与大环内酯，例如雷帕霉素、RAD或CCI779组合应用。当本发明化合物或它们的络合形式的共轭物与其它药物组合施用时，共同施用的 药物的剂量当然随所治疗病症的功能等而不同。本文所用的术语“共同施用”或“组合施用” 等表示为单个患者所选的治疗药物的施用并且旨在包括治疗方案，其中药物不必须通过相 同的施用途径或同时施用。本发明的特别组合将取决于必须预防或治疗的疾病或障碍来选择；例如与免疫抑 制剂的组合，例如用于预防或治疗慢性移植物排斥反应；与胰岛素促分泌剂、与胰岛素分泌 促进剂、与胰岛素敏化剂或与低胰岛素剂量的组合，用于治疗糖尿病及其并发症；与抗炎药 的组合，用于预防和治疗炎性疾病或障碍；与具有抗血管生成作用药物的组合，用于预防或 治疗例如黄斑水肿或变性或癌症；与化学治疗药物的组合，用于癌症。
权利要求
式(I)化合物式(I)其中m是0至2；n是1至3；R1是除吲哚外的芳族基团，任选在一个或多个位点被取代；R4是任选取代的芳族基团；R2和R3独立地是H或C1-C4烷基，或者一起是C4-C5亚烷基链，与氮原子键合以形成环状结构；或者R3是阳离子或金属螯合基团；X1是式(a)、(b)或(c)的氨基酰基残基FPA00001143630500011.tif,FPA00001143630500012.tif
2.权利要求1的化合物，其中离子或金属螯合基团直接与氨基连接，或者通过间隔臂 连接。
3.权利要求2的化合物，其中间隔臂是式-Z-R5-C0-基团，其中R5是C^11亚烷基丄^ 亚烯基或-CH(R6)_，其中R6是α氨基酸的侧链，并且Z是能够与螯合基团上存在的官能团 形成醚键、酯键或酰胺键的官能团。
4.权利要求3的化合物，其中Z是氧原子、硫原子、羰基或氨基。
5.权利要求1的化合物，其中m等于1并且η是1至2，并且优选η等于1。
6.权利要求1的化合物，其中Rl优选是苯基、萘基、二苯甲基、芴基、苯乙烯基、蒽基或 联苯基，任选在一个或多个位点被取代。
7.权利要求6的化合物，其中取代基是电子供体基团。
8.权利要求7的化合物，其中取代基选自烷基、烷基氧基、羟基、烷基胺、酰基胺、硫化 物或烷基硫化物。
9.权利要求8的化合物，其中Rl优选是被一个或多个甲基氧基、优选被两个甲基氧基 取代的萘基。
10.权利要求9的化合物，其中Rl是3，8-二甲氧基-萘-2-基。
11.权利要求1的化合物，其中R4是任选取代的苯基。
12.权利要求11的化合物，其中所述的任选基团是羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤素 或硝基。
13.权利要求12的化合物，其中R4是4-羟基苯基。
14.权利要求1的化合物，其中R3基团是亲水螯合剂。
15.权利要求1的化合物，其中螯合基团R3衍生自1，4，7，10_四氮杂环十二烷-N，N’， N”，N”，-四乙酸(DOTA)或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。
16.权利要求1的化合物，其中螯合基团R3是游离形式、成盐的或者与阳离子或放射性 元素(放射性核素)络合的螯合基团。
17.权利要求16的化合物，其中螯合基团R3是与顺磁离子例如Gd3+、Fe3+或者发荧光 离子例如Eu3+或者发射α、β或Y辐射的放射性核素例如mIn、99mTC、169Yb、mLU、9°Y或 213Bi络合的。
18.权利要求1的化合物，其中Xl优选是式(c)的氨基酰基残基。
19.权利要求1的化合物，其中式(I)中环六肽的氨基酰基残基具有L或D构型；优选 残基1、2和4-6是L，并且残基3优选是D。
20.权利要求1的化合物，其中一个氨基可以任选是保护形式或其成盐或络合形式。
21.权利要求20的化合物，单_或二成盐的。
22.权利要求21的化合物，其中盐是与有机酸、聚合物酸或无机酸的加成盐。
23.权利要求22的化合物，其中盐选自乙酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、双羟萘 酸盐、聚甲基丙烯酸盐、聚苯乙烯磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐。
24.权利要求1的化合物，选自-环[Tyr (Bn)-Phe-[4-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Phe-(D，L) [3_(3，8_ 二甲氧 基-萘-2-基)]Ala-Lys]异构体B，-环[Tyr (Bn)-Phe-(D, L) [4-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Phe-(2，5-二甲氧基) hPhe-Lys]异构体 B，-环[Tyr (Bn)-Phe-[4-(2-甲基氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Phe-(D，L) [3_(3，8_ 二 甲氧基-萘-2-基)JAla-Lys]异构体B，-环[Tyr (Bn)-Phe-[4-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Phe-(D，L) [3_(1，4_ 二甲氧 基-萘-2-基)]Ala-Lys]异构体A，-环[Tyr (Bn)-Phe-[4-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Phe-(D，L) [3_(1，4_ 二甲氧 基-奈-2-基)JAla-Lys]异构体B，-环[Tyr (Bn)-Phe-[4-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Phe-(D) [3_(萘-2-基)]-Ala-Lys]，-环[Tyr (Bn)-Phe-[4-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Phe-(D) hPhe-Lys]，-环[Tyr (Bn) -Phe- [4- (2-甲基氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Phg- (D)苯乙烯基 Ala-Lys],-环[Tyr (Bn)-Phe-[4-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Phg-(D) hPhe-Lys]，-环[Tyr (Bn)-Phe-[4-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Tyr-(D，L) [3_(3，8_ 二甲氧 基-萘-2-基)JAla-Lys]异构体B,和-环[Ser (Bn)-Phe-[4-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]Pro-Phe-(D，L) [3_(3，8_ 二甲氧 基-萘-2-基)]Ala-Lys]异构体B，以及它们的盐和可药用络合物。
25.制备权利要求1的环六肽的方法，该方法包括以下步骤a)制备线性六肽，其中氨基酸侧链中存在的任选官能团是任选的保护的形式；b)通过一种或多种缩合剂将所述的六肽环化；c)任选除去任选的保护基；d)最后将获得的环肽纯化。
26.权利要求25的方法，其中制备a)项的线性六肽是通过在溶液中合成或在固相中合 成来进行的。
27.权利要求26的方法，其中a)项中获得的线性肽的C-末端氨基酸是赖氨酸。
28.权利要求26的方法，其中a)项中获得的线性肽的氨基酸残基之一是在侧链氨基上 保护的4-(2-氨基-乙基氨基甲酰基_氧基)_脯氨酸。
29.权利要求26的方法，其中a)项中获得的线性六肽的氨基酸残基之一是具有未保护 的4-羟基的4-羟基-脯氨酸。
30.权利要求29的方法，其中2-氨基-乙基氨基甲酰基是在环化阶段b)之后，但在可 能除去任选保护基的阶段c)之前与4-羟基-脯氨酸的羟基键合的。
31.权利要求25的方法，其中阶段d)的纯化是通过反相色谱法和/或离子交换色谱法 进行的。
32.权利要求1-24中任意一项的化合物或其盐或可药用络合物，其用作药物。
33.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-24中任意一项的化合物或其可药用 盐，以及至少一种可药用赋形剂。
34.权利要求33的组合物，其特征在于是修饰释放或局部释放的形式。
35.权利要求1-24的化合物，其用于治疗血管生成、增殖性视网膜病变、黄斑水肿、与 脉络膜新血管生成疾病相关的障碍、血管移植疾病、静脉移植狭窄、血管损伤后的再狭窄和 血管闭塞、肠皮瘘和胰腺皮瘘、肠易激惹综合征、炎性疾病和障碍、多囊性肾病、快速胃排空 综合征、水性腹泻综合征、与AIDS相关的腹泻、化学治疗诱导的腹泻、急性或慢性胰腺炎、 胃肠出血、肿瘤和恶性肿瘤。
36.权利要求1-24的化合物，其用于治疗肢端肥大症。
37.权利要求1-24的化合物，其用于治疗胃肠道激素分泌性肿瘤。
38.权利要求37的化合物，其中胃肠道激素分泌性肿瘤是类癌肿瘤。
39.权利要求1-24的化合物，其与免疫抑制剂、抗炎药、促分泌素GH受体调节剂、GH受 体拮抗剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素敏化剂、低胰岛素剂量、具有抗血管 生成作用的药物或化学治疗药物组合应用。
全文摘要
本发明涉及以下报道的新的式(I)的环肽，其是生长抑素的非选择性功能类似物。
文档编号A61K49/00GK101883785SQ200880118937
公开日2010年11月10日 申请日期2008年11月24日 优先权日2007年12月3日
发明者A·维塔利, M·皮诺里, P·马斯卡尼 申请人:意大利法尔马科有限公司