专利名称：用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法
用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法本发明涉及用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法并且涉及根据该方法制备的药物组合物。本发明还涉及用于延缓释放生长抑素类似物兰瑞肽的药物组合物。许多肽治疗方案需要在较长的一段时间内连续或重复对患者给药。重复注射对患者而言既不方便也不舒适，因此，需要延缓释放的制剂，这种需求一直是人们开发的主题。人们已知各种用于制备延缓释放的肽制剂的方法。但是，这些方法常常相对比较复杂，并且还可能不能得到一致的产物。
国际专利公开WO 2004/030650公开了一种制备延缓释放的GnRH拮抗剂的方法。其中的药物gozareliX[INN名称]与本申请中的药物是不同的，该药物为一种促黄体释放因子(LHRH)拮抗剂，用于患有良性前列腺增生(BPH)的患者，先前以开发代码D-63153为人所知。该专利申请公开的方法为用低浓度无机盐溶液将冷冻干燥肽重构至浓度为每毫升5mg — 50mg的肽。得到的制剂可以在重构后多达2小时内给药。美国专利5，595，760公开了用于肽延缓释放的固体和半固体药物组合物，该组合物由可胶凝和水可溶性肽盐组成，任选与适当的单体(monomeric)赋形剂混合。在给予患者后，这些组合物发生胶凝并在至少3天内延缓释放。国际专利公开WO 99/48517公开了一种含有可胶凝和水可溶性肽盐的固体或半固体药物组合物。制备该组合物的方法包括两个冷冻干燥步骤，但是没有公开加入酸来调节最终pH。申请人:现在发现了一种更简单的方法，根据本发明的方法仅需要一个冷冻干燥步骤即可得到组合物。本发明的主题是提供更简单的制备用于生长抑素类似物延缓释放的可注射组合物的方法。本发明的主题还包括生产具有相对窄范围的一致的组合物。因此，本发明的主题是制备注射用延缓释放的药物组合物的方法，该方法包括下列步骤 将可胶凝的生长抑素类似物盐与酸水溶液混合； 将得到的混合物冷冻干燥一次； 将冷冻干燥物水合；其中所述组合物的最终pH在5 — 7之间。除另外特别说明外，采用下列定义来说明和定义用于描述本文所述的发明中使用的各种术语的含义和范围。在本文中使用的术语“可药用的”指哺乳动物或人生理上充分耐受的。术语“可胶凝的”指当与纯水、含适用于调节pH的酸或碱试剂的水溶液或其他适用于人胃肠外给药的溶剂混合时，化合物形成具有适合用于胃肠外给药的粘度的半固体产物的能力。生长抑素类似物理解为指生长抑素衍生物或类似物，如欧洲专利EP215171中描述的兰瑞肽或美国专利US 5，552，520描述的生长抑素类似物(该专利本身包括了描述生长抑素类似物的其他专利申请的列表，所有这些专利申请均引入本文中作为参考)。用于本发明的生长抑素类似物可以选自兰瑞肽[BM 23014]、奥曲肽和BIM-23244 (生长抑素受体亚型2-和5-选择性类似物)。用于本发明的生长抑素类似物的盐优选有机酸或无机酸的可药用盐，所述有机酸如乙酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸或甲苯磺酸，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。特别是生长抑素类似物的乙酸盐。也以开发代码BM 23014已知的生长抑素类似物兰瑞肽以商品名SOIVIATULINE 的乙酸兰瑞肽形式出售。乙酸兰瑞肽为天然激素生长抑素的合成的环八肽类似物。乙酸兰瑞肽的化学名为[环s-s]-3-(2-萘基)-D-丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L-赖氨酰基-L-缬氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酰胺乙酸盐。其分子量为1096. 34 (碱)，结构式为
权利要求
1.制备注射用延缓释放的药物组合物的方法，该方法包括下列步骤 将可胶凝的生长抑素类似物盐与酸水溶液混合； 将得到的混合物冷冻干燥一次； 将冷冻干燥物水合； 其中所述组合物的最终pH在5 — 7之间。
2.权利要求I的方法，其中所述生长抑素类似物为兰瑞肽。
3.权利要求I的方法，其中所述酸为乙酸。
4.权利要求I的方法，其中所述组合物的最终pH在5.8 — 6. 4之间。
5.权利要求I的方法，其中所述酸水溶液含有乙酸，其浓度适合提供所需的最终pH。
6.权利要求I的方法，其中用于水合冷冻干燥物的酸水溶液含有乙酸，其浓度适合提供重量比为9. I - 10. 5%的无水乙酸盐。
7.权利要求I的方法，其中在第一个步骤中将25±2g/l的兰瑞肽和重量比为15±2%的乙酸混合。
8.权利要求I的方法，其中在冷冻干燥步骤中，混合物的温度为 首先从室温降低至2±1°C，然后保持恒定；随后从2 ± IV降低至-40 ± 5 °C，然后保持恒定； 接着从-40 ± 5°C升高至25 ± 5°C，然后保持恒定；并且 进一步升高至35±5°C，然后保持恒定。
9.权利要求7的方法，其中冷冻干燥步骤进行至少40小时，更优选至少60小时。
10.权利要求7的方法，其中在冷冻干燥步骤中，混合物的温度为 最初降温时间为至多30分钟，优选至多10分钟，然后保持3±1小时； 随后降温时间为至多15分钟，优选至多10分钟，然后保持3. 5±1小时； 接着升温时间为20±5小时，然后保持至少40小时；并且 进一步升温时间为1±0. 5小时，然后保持至少16小时。
11.权利要求7的方法，其中在混合物的温度降低后，气压降低至20±5μ bar并且在混合物温度升高期间，气压保持恒定。
12.权利要求I一 10中任一项的方法，其中溶解冷冻干燥物的水量少于完全溶解兰瑞肽盐所需的量的50%，优选少于30%，更优选少于10%，并对该水量进行调整使组合物为半固体稠度的状态。
13.根据权利要求I一 11中任一项的方法制备的延缓释放的药物组合物。
14.权利要求12的组合物，该组合物在体内能够在至少15天、优选I个月、更优选2个月内释放兰瑞肽。
15.权利要求12或13的组合物，该组合物含有重量比为15- 35%、优选重量比为25±5%、更优选重量比约为24. 6±2. 5%的兰瑞肽碱。
16.权利要求12- 14中任一项的组合物，该组合物适合在于2 - 8°C存放多于12个月、优选多于24个月后使用。
全文摘要
本发明涉及制备用于生长抑素类似物延缓释放的注射用药物组合物的方法，并涉及根据该方法制备的药物组合物。在优选的方面，该方法包括将乙酸兰瑞肽与乙酸混合、将得到的混合物冷冻干燥一次并水合冷冻干燥物的步骤。在该方法的最后步骤中，可以加入乙酸将pH调至所需值。
文档编号A61K9/00GK102711728SQ201180005703
公开日2012年10月3日 申请日期2011年1月11日 优先权日2010年1月13日
发明者C·鲁姆, M·蒙特, R·谢里夫-谢赫, T·C·拉夫曼 申请人:益普生制药股份有限公司