饥饿素类似物的制作方法

专利名称：饥饿素类似物的制作方法
背景技术：
从垂体生长激素细胞间歇性释放生长激素是受两种下丘脑的神经肽，即生长激素释放激素和生长激素抑制素调节。生长激素释放激素刺激生长激素的释放，然而生长激素抑制素则抑制生长激素的分泌(Frohman等.，Endocronol.Rev.1986，7，223-253，以及Strobi等.，Pharmacol.Rev.1994，46，1-34)。
从垂体生长激素细胞释放生长激素也可由生长激素释放肽控制。发现在包括人在内的几个物种中，己肽His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-amide(GHRP-6)以一种剂量依赖的方式从somatotrops中释放生长激素(Bowers等.，Endocrinology 1984，114，1537-1545)。在后来对GHRP-6的化学研究中鉴定出其它有效的生长激素促分泌素，如GHRP-I、GHRP-2和海沙瑞林(hexarelin)(Cheng等.，于Endocrinology 1989，124，2791-2798中；Bowers，C.Y.Novel GH-Releasing Peptides，在Molecular and Clinical Advances inPituitary Disorders中，EdMelmed，S.；Endocrine Research and Education，Inc.，Los Angeles，CA，USA 1993，153-157；以及Deghenghi等.，Life Sci.1994，54，1321-1328)GHRP-I Ala-His-D-(2’)-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2，GHRP-2 D-Ala-D-(2’)-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2，海沙瑞林(hexarelin)His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
GHRP-I、GHRP-2、GHRP-6和hexarelin都是合成的生长激素促分泌素。生长激素促分泌素以不同于生长激素释放激素的机理来刺激生长激素的分泌(Bowers等.，Endocrinology 1984，114，1537-1545；Cheng等.，Endocrinology 1989，124，2791-2798；Bowers，C.Y.Novel GH-ReleasingPeptides in Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders.EdMelmed，S.；Endocrine Research and Education，Inc.，Los Angeles，CA，USA1993，153-157；以及Deghenghi等.，Life Sci.1994，54，1321-1328)。
肽酰基生长激素促分泌素的口服生物利用度低，这刺激了在垂体中模拟GHRP-6作用的非肽类化合物的研究。已报道了在多种动物物种和人体中能刺激生长激素释放的几种苯并内酰胺和螺环茚满(Smith等，Science1993，260，1640-1643；Patchett等.，Proc.Natl.Acad.Sci USA 1995，92，7001-7005；以及Chen等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2163-2169)。小型螺环茚满的一个特例是MK-0677(Patchett等.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1995，92，7001-7005) 上述生长激素促分泌素(肽类和非肽类)的作用似乎是由特异性生长激素促分泌素受体(GHS受体)介导的(Howard等.，Science 1996，273，974-977；以及Pong等.，Molecular Endocrinology 1996，10，57-61)。
这一受体存在于各种哺乳动物物种的垂体和下丘脑中(GHSR 1a)，并且不同于生长激素释放激素受体。在中枢神经系统的其它区域和在外周组织如甲状腺、心脏、肺、肾脏和骨骼肌中也检测到了该GHS受体(Chen等.，Bioorg Med.Chem.Lett.1996，6，2163-2169；Howard等.，Science 1996，273，974-977；Pong等.，Molecular Endocrinology 1996，10，57-61；Guan等.，Mol.Brain Res.1997，48，23-29；以及McKee等.，Genomics 1997，46，426-434)。也报导了一种截短型的HSR 1a(Howard等.，Science 1996，273，974-977)。
GHS受体是一种G-蛋白质偶联的受体。GHS受体活化的作用包括去极化和抑制钾通道，增加肌醇三磷酸酯(IP3)的分子间浓度，以及短暂地增加分子间钙的浓度(Pong等.，Molecular Endocrinology 1996，10，57-61；Guan等.，Mol Brain Res.1997，48，23-29；以及McKee等.，Genomics 1997，46，426-434)。
发明概述本发明公开了对GHS受体有活性的饥饿素(ghrelin)类似物。饥饿素是天然存在的肽，被认为是GHS受体的一种内源性配体(Kojima等.，Nature1999，402，656-660)。本发明的类似物可结合到GHS受体上，并优选引起信号转导。饥饿素类似物具有多种不同的治疗用途并可用作研究工具。
几种哺乳动物和非哺乳动物物种中的饥饿素的天然结构是已知的(Kaiya等.，J.Biol.Chem.2001，276，40441-40448；国际专利申请PCT/JP00/04907(WO 01/07475))。除了被正辛酸酰化之外，也已经检测到天然的饥饿素被正癸酸所酰化(Kaiya等.，J.Biol.Chem.2001，276，40441-40448)。
发现饥饿素中的核心区域对GHS受体具有活性。核心区域包括四个N-末端氨基酸，其中3位的丝氨酸被正辛酸修饰。
因此，本发明的第一方面描述了式(I)的饥饿素类似物或其药学上可接受的盐(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1(I)其中A1是指Gly，Aib，Ala，β-Ala或Acc；A2是指Ser，Aib，Act，Ala，Acc，Abu，Act，Ava，Thr或Val；A3是指Ser，Ser(C(O)-R4)，Asp(O-R8)，Asp(NH-R9)，Cys(S-R14)，Dap(S(O)2-R10)，Dab(S(O)2-R11)，Glu(O-R6)，Glu(NH-R7)，Thr，Thr(C(O)-R5)或HN-CH((CH2)N-N(R12R13))-C(O)；A4是指Phe，Acc，Aic，Cha，2Fua，1Nal，2Nal，2Pal，3Pal，4Pal，hPhe，(X1，X2，X3，X4，X5)Phe，Taz，2Thi，3Thi，Trp或Tyr；A5是指Leu，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle或Val；A6是指Ser，Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Gly，Thr或Val；A7是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A8是指Glu，Acc，Aib，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；
A9是指His，Apc，Aib，Acc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz，2Thi，3Thi，(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe，或不存在；A10是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A11是指Arg，Apc，hArg，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A12是指Val，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Nva，Gly，Ile，Leu，Nle，Tle，Cha，或不存在；A13是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A14是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A15是指Arg，hArg，Acc，Aib，Apc，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13)))-C(O)，或不存在；A16是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A17是指Glu，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A18是指Ser，Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Thr，Val，或不存在；A19是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A20是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A21是指Pro，Dhp，Dmt，Inc，3Hyp，4Hyp，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A22是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A23是指Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Apc，Gly，Nva，Val，或不存在；A24是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A25是指Leu，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle，Val，或不存在；
A26是指Gln，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A27是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A28是指Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；R1是指-OH、-NH2、-(C1-C30)烷氧基或NH-X6-CH2-Z0，其中X6是指(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基，以及Z0是指-H、-OH、-CO2H或-C(O)-NH2；每次出现的R2和R3都独立地为H、(C1-C20)烷基或(C1-C20)酰基；每次出现的R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R14都独立地为(C1-C40)烷基、(C2-C40)烯基、取代(C1-C40)烷基、取代(C2-C40)烯基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基或取代的芳基；每次出现的R12和R13都独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)酰基、(C1-C30)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2，当R12为(C1-C40)酰基、(C1-C30)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2时，R13为H或(C1-C40)烷基；每次出现的n都独立地为1、2、3、4或5；每次出现的X1、X2、X3、X4和X5都独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)烷基，取代(C1-C10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN；条件是肽中包含至少一种选自下列组中的氨基酸A2是指Aib、Acc或Act；A3是指Dap(S(O)2-R10)，Dab(S(O)2-R11)，Glu(NH-己基)或Cys(S-癸基)；A5是指Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle或Val；A6是指Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Gly，Thr或Val；A7是指Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz或Tic；A8是指Acc，Aib，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A9是指Aib，Acc，Apc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz，2Thi，3Thi，或(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe；以及
A10是指Acc，Aib，Asn，Asp或Glu；以及进一步的条件是该肽不为(Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2或(Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2。
式(I)化合物中优选的一组被称为第1组化合物，其中A1是指Gly或Aib；A2是指Ser，Aib，A5c，Act或Ava；A3是指Ser(C(O)-R4)，Glu(O-R6)，Glu(NH-R7)，Dap(S(O)2-R10)或Dab(S(O)2-R11)；A4是指Phe；A5是指Leu，Acc，Aib，Cha或hLeu；A6是指Ser，Abu，Act，Aib或Thr；A7是指Pro，Dhp，Dmt，4Hyp，Ktp，Pip，Tic或Thz；A8是指Glu或Aib；A9是指His，Aib，Apc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz或2Thi；A10是指Gln或Aib；A11是指Arg；A12是指Aib，Val或Acc；A13是指Gln；A14是指Gln；A15是指Arg或Orn；A16是指Lys或Apc；A17是指Glu；A18是指Ser；A19是指Lys；A20是指Lys；A21是指Pro；A22是指Pro；A23是指Ala；A24是指Lys；
A25是指Leu；A26是指Gln；A27是指Pro；以及A28是指Arg，或者是指其药学上可接受的盐。
式(I)化合物中更优选的一组被称为第2组化合物，其中R2和R3独立地为H，酰基，正-丁酰基，异丁酰基或正-辛酰基；R4是指辛基；R6是指己基；R7是指己基；R10是指辛基；以及R11是指辛基；或其药学上可接受的盐，其中每次出现的Acc独立地为A5c或A6c。
式(I)化合物中更优选的一组被称为第3组化合物，它是指下列化学式的化合物(Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Act2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；
(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Act2，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Dap3(辛基磺酰基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dab3(辛基磺酰基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dab3(辛基磺酰基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5，12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；
(A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Glu3(NH-己基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，12，Glu3(NH-己基)，4Pal9，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5，12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ava2，Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(2-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；或
(n-辛酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物中更优选的一组被称为第4组化合物，它是指下列化学式的化合物(Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；hGhrelin(1-28)-NH2；(Asp3(NH-庚基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Asp3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；Cys3(S(CH2)9CH3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Lys5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，12，Glu3(NH-己基)，4Pal9，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；
(n-丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；或(n-辛酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2，或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物中另有更优选的一组化合物被称为第5组化合物，它是指具有下列化学式的化合物(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；或
(n-辛酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2，或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物中还有另一组更优选的化合物被称为第6组化合物，它是指下列化学式的化合物(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；或(n-辛酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2，或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物中还有另一组更优选的化合物被称为第7组化合物，它是指下列化学式的化合物(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；或(Cys3(S-癸基))hGhrelin(1-28)-NH2，或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物中还有另一组更优选的化合物被称为第8组化合物，它是指下列化学式的化合物(des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2；或(des-Gly1，des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2，或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物中还有另一组更优选的化合物被称为第9组化合物，它是指下列化学式的化合物(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Thr3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Ac-Gly1，Aib2，10，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛酰基-Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Thr3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Thr3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；或(Ac-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2，或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物中还有另一组更优选的化合物被称为第10组化合物，它是指具有下列化学式的化合物(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；
(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；或(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2，或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物中还有另一组更优选的化合物被称为第11组化合物，它是指下列化学式的化合物
(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)NH2；(n-辛酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；或
(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2，或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物中还有另一组更优选的化合物被称为第12组化合物，它是指下列化学式的化合物(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；或(Ac-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2，或其药学上可接受的盐。
本文中所述的饥饿素类似物对一种或多种GHS受体具有活性。该类似物能结合到受体上，并优选激发受体的活性。饥饿素受体具有包括用作研究工具和治疗性用途在内的多种不同用途。
研究工具应用通常包括采用饥饿素类似物和存在GHS受体或片段。GHS受体可存在于例如哺乳动物对象、完整的细胞或膜片段的不同环境中。研究工具应用的实例包括筛选对GHS受体具有活性的化合物，检测样品或制剂中GHS受体的存在，以及分析饥饿素的作用或效果。
饥饿素类似物可用于筛选出饥饿素激动剂或饥饿素拮抗剂。例如可采用饥饿素类似物在与受试化合物的竞争实验中筛选出饥饿素激动剂。例如可采用产生GHS受体活性的饥饿素类似物，然后测定化合物改变GHS受体活性的能力，从而进行饥饿素拮抗剂的筛选。
因此，本发明的另一方面公开了筛选出能与GHS受体结合的化合物的方法。该方法包括下列步骤测定化合物影响饥饿素类似物与受体、包含饥饿素结合位点的受体片段、包含片段的多肽、或多肽衍生物的结合能力。
本发明的另一方面公开了在患者中达到有益效果的方法，所述的方法包括采用有效量的一种或多种式(I)化合物，更优选第1组、第2组、第3组、第4组、第5组、第6组、第7组、第8组、第9组、第10组、第11组和/或第12组中的一组或多组化合物或其药学上可接受的盐向患者给药，其中的给药量能有效地产生治疗疾病或病症(如治愈或降低严重性)或预防疾病或病症(如降低发病的可能性或严重性)的有益效果。
饥饿素以剂量依赖的方式促使生长激素从原代培养的垂体细胞中释放出来，但不刺激其它垂体激素的释放。被静脉内注射到麻醉的大鼠中之后，饥饿素刺激生长激素的间歇性释放(Kojima等.，Nature 1999，402，656-660.)。
因此本发明的另一方面公开了在需要这类刺激的患者中刺激生长激素分泌的方法，包括下列步骤采用有效量的一种或多种式(I)化合物，更优选第1组、第2组、第3组、第4组、第5组、第6组、第7组、第8组、第9组、第10组、第11组和/或第12组中的一组或多组化合物或其药学上可接受的盐向患者给药，其中所述的有效量是至少足以导致生长激素分泌发生可检测增长的量，优选是足以在患者中达到有益效果的量。
在刚描述过的前一方法的一种优选方法中，所述的刺激生长激素分泌是指治疗生长激素缺乏状态、增加肌肉物质、增加骨骼密度、治疗雄性或雌性的性功能障碍、促进体重增加、促进保持体重、促进保持身体机能、促进恢复身体机能，和/或促进增加食欲。
在刚描述过的前一方法的一种优选方法中，促进体重增加、保持体重和/或增加食欲是针对患有疾病和病症、或正在接受伴随体重下降的治疗的患者。
在刚描述过的前一方法的一种优选方法中，所述的伴随体重下降的疾病或病症包括厌食症、易饿病、癌症恶疾、AIDS、消瘦、萎靡不振，以及虚弱和年老患者的消瘦。在刚描述过的前一方法的另一种优选方法中，伴随体重下降的治疗包括化疗、放疗、临时固定或永久性的固定，和/或透析。
本文中所述的饥饿素类似物还可在体外或体内拮抗饥饿素的作用。因此，本发明的又一方面公开了在需要这类抑制的患者中抑制生长激素分泌的方法，包括采用有效量的一种或多种式(I)化合物，更优选第1组、第2组、第3组、第4组、第5组、第6组、第7组、第8组、第9组、第10组、第11组和/或第12组中的一组或多组化合物或其药学上可接受的盐向患者给药，其中所述的有效量是至少足以导致生长激素分泌发生可检测降低的量，优选是足以在患者中达到有益效果的量。
在刚描述过的前一方法的一种优选方法中，抑制生长素分泌是指治疗以生长激素过量分泌为特征的疾病和病症、促进体重下降、促进食欲降低、促进保持体重、治疗肥胖症、治疗糖尿病、治疗包括视网膜疾病在内的糖尿病并发症，和/或治疗心血管疾病。
在刚描述过的前一方法的一种优选方法中，超重是导致包括高血压、糖尿病、脂血异常、心血管病、胆结石、骨关节炎和各种癌症在内的疾病或病症的因素。在刚描述过的前一方法的一种优选方法中，体重下降能减少这类疾病或病症的可能性，或者体重下降包含对这类疾病或病症的至少部分治疗。
本发明的另一方面公开了治疗需要这类治疗的患者的心血管疾病的方法，包括采用有效量的一种或多种式(I)化合物，更优选第1组、第2组、第3组、第4组、第5组、第6组、第7组、第8组、第9组、第10组、第11组和/或第12组中的一组或多组化合物，最优选饥饿素受体激动剂，其中所述的有效量是足以在患者中达到有益效果的量。在一个实施方式中，心脏血管疾病是一种严重的慢性心力衰竭。在另一个实施方式中，化合物在心肌和/或内皮细胞中抑制细胞凋亡。
本发明的另一方面公开了在患者中引起由饥饿素受体激动性介导的作用(如治疗或预防肌与骨骼脆化，治疗或预防糖尿病，治疗或预防充血性心力衰竭，治疗或预防肥胖症，治疗或预防与衰老有关的虚弱或与肥胖症有关的虚弱，治疗胰岛素抵抗力，加速骨骼断裂的修复，缓解大手术后的蛋白质代谢反应，减少由慢性病引起的恶疾和蛋白质损失，加快伤口愈合，加快烧伤病人或经历大手术的病人的恢复，增强肌肉力量或灵活性，改善皮肤厚度的保持，保持代谢平衡，或保持肾脏的内环境平衡))的方法，其中化合物与一种或多种生长激素促分泌素受体相结合。该方法包括采用有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，更优选第1组、第2组、第3组、第4组、第5组、第6组、第7组、第8组、第9组、第10组、第11组和/或第12组中的一组或多组化合物，最优选其中A3是Ser，Glu，Dap或Dab的化合物向患者给药，其中该化合物是受体的激动剂，并以足以产生效果的量给药。
本发明的又一个方面公开了在患者中引起饥饿素受体拮抗性介导的效果(如抑制食欲，降低体重或降低代谢)的方法，其中该化合物与一种或多种生长激素促分泌素受体相结合。该方法包括采用有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，更优选第1组、第2组、第3组、第4组、第5组、第6组、第7组、第8组、第9组、第10组、第11组和/或第12组中的一组或多组化合物，最优选其中A3是Ser，Glu，Dap或Dab的化合物向患者给药，其中该化合物是受体的拮抗剂，并以足以产生效果的量给药。
可采用饥饿素类似物向患者给药。″患者″是指哺乳动物或非哺乳类的动物，例如但不限于人类、大鼠、小鼠或家畜。提及患者时并不一定是指存在疾病或病症。术语患者包括，例如作为实验一部分的，以饥饿素类似物给药的哺乳动物或非哺乳类动物，进行治疗以有助于缓解疾病或病症的哺乳动物或非哺乳类动物，以及进行治疗以预防性地延迟或防止疾病或病症发病的哺乳动物或非哺乳类动物。
可采用饥饿素激动剂在患者中达到例如下述的一种或多种有益效果治疗生长激素缺乏的情况，增加肌肉物质，增加骨骼密度、治疗雄性或雌性的性功能障碍、促进体重增加、促进保持体重、促进保持身体机能、促进恢复身体机能，和/或促进增加食欲。促进体重增加、保持体重或增加食欲是对患有疾病和病症，或正在接受伴随体重下降的治疗的患者特别有用。伴随体重下降的疾病或病症包括厌食症、易饿病、癌症恶疾、AIDS、消瘦、萎靡不振，以及虚弱的年老患者的消瘦。伴随体重下降的治疗包括化疗、放疗、临时固定或永久性的固定，和/或透析。
饥饿素拮抗剂也可用于在患者中获得有益效果。例如，饥饿素拮抗剂可用于促进体重下降、促进食欲降低、促进保持体重、治疗肥胖症、治疗糖尿病、治疗包括视网膜疾病在内的糖尿病并发症，和/或治疗心血管疾病。超重是导致包括高血压、糖尿病、脂血异常、心血管疾病、胆结石、骨关节炎和某些形式的癌症在内的各种疾病的原因。导致体重降低可例如用于减少这些疾病的可能性和作为这些疾病的治疗的一部分。
从本文所提供的说明书的其余部分，包括不同的实施例出发，本发明的其它特征和有点将是显而易见的。
所提供的实施例阐释了用于实施本发明的不同要素和方法。这些实施例并不限定所要求保护的发明。基于本发明的公开内容，本领域的技术人员可鉴别和利用对实施本发明有用的其它要素和方法。
除非另外指出，具有手性中心的那些氨基酸为L-对映体。提及″其衍生物”时是指修饰的氨基酸，如相应的D-氨基酸，N-烷基-氨基酸，β-氨基酸或标记的氨基酸。
详述本发明公开了对GHS受体具有活性的饥饿素类似物。人类的饥饿素是一种28个氨基酸修饰的肽，其中丝氨酸的羟基被正辛酸所酯化(Kojima等.，Nature 1999，402，656-660；以及Kojima，Abstract at the ThirdInternational Symposium on Growth Hormone Secretagogues，Keystone，Colorado，USA 2000，February 17-19)。
本发明的化合物中存在的某些氨基酸在本文中表示如下Abu是指α-氨基丁酸，Aic是指2-氨基茚满-2-羧酸，Acc是指1-氨基-1-环(C3-C9)烷基羧酸，A3c是指1-氨基-1-环丙烷羧酸，A4c是指1-氨基-1-环丁烷羧酸，A5c是指1-氨基-1-环戊烷羧酸，A6c是指1-氨基-1-环己烷羧酸，Act是指4-氨基-4-羧基四氢吡喃，其具有下列结构 Aib是指α-氨基异丁酸，Ala或A是指丙氨酸，β-Ala是指β-丙氨酸，
Apc是指下列结构 Arg或R是指精氨酸，hArg是指高精氨酸，Asn或N是指天冬酰胺，Asp或D是指天冬氨酸，Cha是指β-环己基丙氨酸，Cys或C是指半胱氨酸，Dab是指2，4-二氨基丁酸，Dap是指2，3-二氨基丙酸，Dhp是指3，4-脱氢脯氨酸，Dmt是指5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸，2Fua是指β-(2-呋喃基)-丙氨酸，Gln或Q是指谷酰胺，Glu或E是指谷氨酸，Gly或G是指甘氨酸，His或H是指组氨酸，3Hyp是指反式-3-羟基-L-脯氨酸，即(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸，4Hyp是指4-羟基脯氨酸，即(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸，Ile或I是指异亮氨酸，Inc是指二氢吲哚-2-羧酸，Inp是指异哌啶甲酸，Ktp是指4-酮脯氨酸，Leu或L是指亮氨酸，hLeu是指高亮氨酸，
Lys或K是指赖氨酸，Met或M是蛋氨酸，Nle是指正亮氨酸，Nva是指正缬氨酸，Oic是指八氢吲哚-2-羧酸，Orn是指鸟氨酸，2Pal是指β-(2-吡啶基)丙氨酸，3Pal是指β-(3-吡啶基)丙氨酸，4Pal是指β-(4-吡啶基)丙氨酸，Phe或F是指苯丙氨酸，hPhe是指高苯丙氨酸，Pip是指六氢吡啶羧酸，Pro或P是指脯氨酸，Ser或S是指丝氨酸，Taz是指13-(4-噻唑基)丙氨酸，其具有下列结构 2Thi是指β-(2-噻吩基)丙氨酸，3Thi是指β-(3-噻吩)丙氨酸，Thr或T是指苏氨酸，Thz是指噻唑烷-4-羧酸，Tic是指1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，Tle是指叔-亮氨酸，Trp或W是指色氨酸，Tyr或Y是指酪氨酸，以及Val或V是指缬氨酸。
本文中所采用的某些缩写的定义如下
Boc是指叔-丁氧基羰基，Bzl是指苄基，DCM是指二氯甲烷，DIC是指N，N-二异丙基碳二亚胺，DIEA是指二异丙基乙基胺，Dmab是指4-{N-(1-(4，4-二甲基-2，6-二氧亚环己基)-3-甲基丁基)-氨基}苄基，DMAP是指4-(二甲基氨基)吡啶，DMF是指二甲基甲酰胺，DNP是指2，4-二硝基苯基，Fmoc是指芴基甲氧基羰基，HBTU是指六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓盐，cHex是指环己基，HOAt是指六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓盐，HOBt是指1-羟基-苯并三唑，Mmt是指4-甲氧基三苯甲基，NM是指N-甲基吡咯烷酮，Pbf是指2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基，tBu是指叔-丁基，TIS是指三异丙基硅烷，TOS是指甲苯磺酰基，trt是指三苯甲基，TFA是指三氟乙酸，TFFH是指六氟磷酸四甲基氟代甲酰胺鎓盐(fluoroforamidinium)，以及Z是指苄氧基羰基。
除了N-末端氨基酸之外，本公开中氨基酸的所有缩写(如Ala)都代表-NH-C(R)(R′)-CO-这一结构，其中R和R′各自独立地为氢或氨基酸的侧链(如，对于Ala，R＝CH3和R’＝H)，或R和R’可结合在一起形成环系统。对于N-末端氨基酸，缩写代表(R2R3)-N-C(R)(R’)-CO-这一结构，其中R2和R3如式(I)中所定义。
本发明的肽在本文中也被表示为另一种形式，如(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2，它在第一对括号之间有天然序列的取代氨基酸(如用Aib2取代hGhrelin中的Ser2)。第二对括号之间的数字是指肽中存在的氨基酸的数目(如hGhrelin(1-18)是指人类饥饿素肽序列中第1到18的氨基酸)。例如在(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2中的名称″NH2″是指肽的C-末端发生了酰胺化。(Aib2)hGhrelin(1-28)，或者(Aib2)hGhrelin(1-28)-OH是指C-末端是游离酸。
″烷基″是指含有一个或多个碳原子的烃基，其中多个碳原子在存在时由单键连接。烷烃基团可为直链或含有一个或多个分枝或环基。
″取代的烷基″是指其中烃基基团的一个或多个氢原子被一个或多个取代基替代的烷基，所述的取代基选自卤素(如，氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NHCH3，-NO2，被1到6个卤原子取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCH3，-OCF3，以及-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方式中存在1，2，3或4个取代基。-(CH2)0-4-COOH-的存在会产生烷基酸。烷基酸的例子包括或由含有2-降莰烷乙酸，叔-丁酸和3-环戊基丙酸的-(CH2)0-4-COOH组成。
″杂烷基″是指其中烃基基团中一个或多个碳原子被一个或多个以下基团所替代的烷基氨基，酰胺基，-O-，或羰基。在不同的实施方式中存在1或2个杂原子。
″取代的杂烷基″是指其中烃基基团的一个或多个氢原子被一个或多个选自下列组中的取代基所替代的杂烷基卤素(如氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NHCH3，-NO2，被1到6个卤素取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCH3，-OCF3和-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方式中，存在1，2，3或4个取代基。
″烯基″是指由两个或两个以上的碳原子组成，其中存在一个或多个碳-碳双键的烃基。烯烃基可为直链的或含有一个或多个支链或环基基团。
″取代的烯基″是指其中的一个或多个氢原子被一个或多个选自以下组中的取代基所替代的烯基卤素(如氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NHCH3，-NO2，被1到6个卤素取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCH3，-OCF3和-(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方式中，存在1，2，3或4个取代基。
″芳基″是指具有共轭π-电子体系的至少一个环的任选取代的芳香族基团，且含有两个共轭的或稠合的环体系。芳基包括碳环形芳基、杂环形芳基和联芳基基团。优选地，芳基是5或6元环。杂环芳基的优选原子是一个或多个硫、氧和/或氮。芳基的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚、喹啉、2-咪唑和9-蒽。芳基取代基选自下列组中-C1-4烷基，-C1-4烷氧基，卤素(如，氟、氯、溴和碘)，-OH，-CN，-SH，-NH2，-NO2，被1到5个碳原子取代的-C1-2烷基，-CF3，-OCF3，以及(CH2)0-4-COOH。在不同的实施方式中，存在1，2，3或4个取代基。
″烷基芳基″是指连接到“芳基”的“烷基”。
″Glu(O-己基)″是指 ″Glu(NH-己基)″是指 ″Dap(1-辛烷磺酰基)″是指 ″Cys(R15)″是指
″Cys(S-庚基)″是指 ″Dap(辛酰基)″是指 本发明包括非对映异构体和他们的外消旋和已经解析出的纯的对映体形式。饥饿素类似物可包含D-氨基酸，L-氨基酸或其组合。优选地，饥饿素类似物中存在的氨基酸是L-对映体。
本发明的类似物中优选的衍生物包括D-氨基酸，N-烷基-氨基酸，β-氨基酸，和/或一种或多种标记的氨基酸(包括标记的D-氨基酸，N-烷基-氨基酸或β-氨基酸)。标记的衍生物是指采用可检测到的标记物改变氨基酸或氨基酸衍生物。可检测到的标记物包括荧光标记物、酶标记物和放射性标记物。标记物的类型和标记物的位置两者都会影响类似物的活性。选择和定位标记物应该基本上不改变饥饿素类似物对GHS受体的活性。可采用测定饥饿素活性的和/或结合性的试验来确定特定标记物的作用和对饥饿素活性的位置。
共价结合到C-末端羧基的保护基降低了羧基末端在体内条件下的活性。羧基末端保护基团优选连接到最后一个氨基酸的α-羰基上。优选的羧基末端保护基包括酰胺、甲基酰胺和乙基酰胺。
实施例以下的实施例进一步阐释了本发明的不同特征。这些实施例还阐释了实施本发明采用的方法。这些实施例并不限制所要求保护的发明。
合成采用本文实施例中公开的技术以及本领域公知的技术，可制造本发明的化合物。例如，饥饿素类似物的多肽区可通过化学或生化合成或修饰。包括将核酸引入到细胞中并表达核酸的生化合成技术例子在Ausubel，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley，1987-1998，以及Sambrook等.，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，2″d Edition，ColdSpring Harbor Laboratory Press，1989中有所公开。多肽的化学合成技术在本领域中也是公知的(如参见Vincent，Petide and Protein Drug Delivery，NewYork，N.Y.，Dekker，1990)。例如，本发明的肽可由标准的固相肽合成法制备得到(如参见Stewart，J.M.等，固相合成(Pierce Chemical Co.，2d ed.1984))。
可采用本领域已知的标准方法使上述通式中的取代基R2和R3与N-末端氨基酸的自由胺相连接。例如，可采用还原性烷基化反应连接烷基基团，如(C1-C30)烷基。采用还原性烷基化反应也可连接羟基烷基基团，如(C1-C30)羟基烷基，其中的羟基受到叔丁基酯的保护。通过在二氯甲烷中使整片的树脂和3摩尔当量的游离酸和二异丙基碳二亚胺相混合达1小时，使游离酸如E1COOH偶联到N-末端氨基酸的自由胺上，从而可连接酰基基团，如COE1。如果游离酸含有自由的羟基基团，如对-羟基苯基丙酸，则可另外加入3摩尔HOBt进行偶联。
当R1是指NH-X2-CH2-CONH2(即，Z0＝CONH2)时，采用BocHN-X2-CH2-COOH开始肽的合成，将BocHN-X2-CH2-COOH偶联到MBHA树脂上。如果R1是指NH-X2-CH2-COOH(即Z0＝COOH)时，采用BOC-HN-X2-CH2-COOH开始肽的合成，将BOC-HN-X2-CH2-COOH偶联到PAM树脂上。对于这一特定步骤，采用4摩尔当量的BOC-HN-X2-COOH，HBTU和HOBt，以及10摩尔当量的DIEA。偶联时间约为8小时。
受保护的氨基酸1-(N-叔-丁氧基羰基-氨基)-1-环己烷-羧酸(Boc-A6c-OH)的合成如下将19.1g(0.133mol)1-氨基-1-环己烷羧酸(Acros Organics，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)溶解于200ml二噁烷和100ml水中。向该溶液中加入2N NaOH 67ml。在冰水浴中冷却溶液，并向该溶液中加入32.0g(0.147mol)二-叔-丁基-二碳酸酯。反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去二噁烷，加入200ml乙酸乙酯以保持水溶液。在冰水浴中冷却混合物。加入4N HCl调节水层的pH，分离出有机层。用乙酸乙酯(1×100ml)萃取水层。合并两个有机层并用水(2×150ml)洗涤，用无机MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干燥。在乙酸乙酯/己烷中使残留物重结晶，得到9.2g纯净的产物，收率为29％。
采用与合成BOC-A6c-OH相类似的方法合成BOC-A5c-OH。本领域的普通技术人员通过本文中的教导，可采用类似的方式制备其它受保护的Acc氨基酸。
本发明含有A5C，A6c和/或Aib的饥饿素类似物的合成中，这些残基和紧随其后的残基的偶联时间是2小时。
实施例1(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2在Applied Biosystems(Foster City，CA)433A型肽合成仪上合成标题肽。采用具有0.72mmol/g取代物的4-(2’，4′-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰胺-正亮氨酰基-MBHA树脂(Rink Amide MBHA树脂，Novabiochem，San Diego，CA)。采用具有如下侧链保护的Fmoc氨基酸(AnaSpec，San Jose，CA)Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Gln-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Phe-OH，以及Fmoc-Asp(OtBu)-OH。Boc-Gly-OH(Midwest Bio-Tech，Fishers，IN)用于1位。N-α-Fmoc-L-谷氨酸γ-4-{N-(1-(4，4-二甲基-2，6-二氧亚环己基)-3-甲基丁基)-氨基}苄基酯(Fmoc-Glu(ODmab)-OH)(Chem-Inpex International，WoodDale，IL)用于3位。合成在0.25mmol的规模下进行。采用溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的20％哌啶处理30分钟，脱去Fmoc基团。在每一偶联步骤中，Fmoc氨基酸(1mmol)首先被DMF中的HBTU(0.9mmol)和HOBt(0.9mmol)预活化，然后加到树脂上。ABI 433A肽合成仪被编程为进行下列反应循环(1)用NMP洗涤，(2)以NMP中20％的哌啶用30分钟除去Fmoc保护基，(3)用NMP洗涤，(4)偶联预活化的Fmoc氨基酸1小时。
在Applied Biosystems(ABI)433A肽合成仪上进行的肽链装配结束时，将树脂转移到摇床上的反应容器中进行人工合成。采用溶于DMF的2％肼溶液以2h脱去Glu残基侧链上的Dmab保护基。用DMF洗涤之后，用溶于二氯甲烷(DCM)中的2.5mmol四甲基氟代甲酰胺(TFFH)处理树脂(Perseptive Biosystems，Warrington，UK)达25min，使Glu残基侧链中的自由羧酸官能团转化为其酰基氟。向该混合物中加入5.0mmol己醇，2.5mmol六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓盐(HOAT)(Anaspec，San Jose，CA)，5.0mmol二异丙基乙基胺(DIEA)(Aldrich，Milwaukee，WI)和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(Aldrich，Milwaukee，WI)。混合物在室温下摇动2h。用DMF和DCM洗涤树脂，然后用2.5mmol N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)(Chem-Impex International，Wood Dale，IL)，2.5mmol 1-己醇，2.5mmol HOBt，和0.025mmol DMAP处理过夜。洗涤并干燥之后，采用TFA(9.5ml)，H2O(0.85ml)和三异丙基硅烷(TIS)(0.85ml)的混合物从树脂上切割分离肽达2小时。过滤掉树脂，将滤液倾入70ml乙醚中。过滤出沉淀，用乙醚彻底洗涤。将该初产物溶解于5％的乙酸中，然后在采用了C18DYNAMAX-100A0柱(4×43cm)的反相制备性HPLC(Varian，Walnut Creek，CA)上纯化。在1小时内以从75％A和25％B变化到55％A和45％B的线性梯度来洗脱柱，其中A为溶于水的0.1％TFA，而B为溶于乙腈的0.1％TFA。采用分析性HPLC检测组分。合并含有纯化产物的那些组分，使其冻干至干燥。化合物的纯度为92.8％，收率为8.6％。电喷雾电离质谱(ESI MS)分析得到的产物分子量为3369.4(与计算的分子量3369.9相一致)。
实施例2(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2按照实施例1中所述合成(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2的方法合成标题肽，但以下除外Fmoc-Ser-OH用于3位，Fmoc-Aib-OH用于2位，而Boc-Gly-OH用于1位。装配肽链之后，采用溶于DMF的25％哌啶处理肽-树脂达3×2h。树脂用DMF洗涤，并用溶于DMF的辛酸(2.5mmol，10倍过量)、HBTU(2.2mmol)、HOBt(2.2mmol)和DIEA(7.5mmol)处理2h。树脂用DMF洗涤，再用溶于DMF的辛酸(2.5mmol)、DIC(2.5mmol)，HOBt(2.5mmol)和DMAP(0.025mmol)处理2h。最后的切割和纯化步骤与实施例1中相同。分析性HPLC确定产物是均质的，纯度为99％，收率为18.5％。
电喷雾电离质谱(ESI MS)分析表面产物的分子量为3367.6(与计算分子量3367.0相一致)。
实施例3(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2在被改进为进行加速Boc-化学固相肽合成的Applied Biosystems(FosterCity，CA)430A型肽合成仪上合成标题肽，参见Schnolzer，等.，Int.J.PpetideProtein Res.，40180(1992)。采用带有0.91mmol/g取代物的4-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂(Peninsula，Belmont，CA)。采用具有下列侧链保护的Boc氨基酸(Midwest Bio-Tech，Fishers，IN；Novabiochem，San Diego，CA)Boc-Ala-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-His(DNP)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Gln-OH，Boc-Lys(2ClZ)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Glu(OcHex)-OH和Boc-Pro-OH。残基序列中的3位采用Fmoc-Glu(OtBu)-OH(Novabiochem，San Diego，CA)。进行规模为0.25mmol的合成。用100％TFA处理2×1min，脱去Boc基团。采用溶于4ml DMF中的HBTU(2.0mmol)和DIEA(1.0ml)使Boc氨基酸(2.5mmol)预活化，然后在肽-树脂TFA盐未预先中和的情况下，使Boc氨基酸进行偶联。偶联时间为5min。
在ABI 430A肽合成仪上进行首先的25个残基装配结束时和在偶联Fmoc-Glu(OtBu)-OH之前，将受到保护的肽-树脂转移到摇床上的反应容器中进行人工合成。以100％TFA用2×1min脱去Boc保护基并用DMF洗涤之后，将树脂与由溶于4ml DMF中的HBTU(2.0mmol)，HOBt(2.0mmol)和DIEA(1.0ml)预活化的Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2.5mmol)相混合。摇动混合物达2h。重复偶联步骤。用DMF洗涤之后，用含有5％水和5％TIS的TFA溶液洗涤树脂达2h，脱去Glu残基侧链上的tBu保护基。用溶于DMF的10％DIEA中和树脂，再用DMF和DCM洗涤。然后用溶于5ml DCM中的己胺(2.0mmol)，DIC(2.0mmol)，HOBt(2.0mmol)处理树脂达2×2h。树脂用DMF洗涤并用溶于DMF中的25％哌啶处理30min，从而脱去Fmoc保护基。用DMF和DCM洗涤之后，将树脂转移到ABI 430A肽合成仪上的反应容器中进行其余两个残基的装配。
在整个肽链装配结束时，用溶于DMF中的20％巯基乙醇/10％DIEA的溶液处理树脂达2×30min，从而脱去His侧链上的DNP基团。然后用100％TFA处理2×2min，脱去N-末端的Boc基团。用DMF和DCM洗涤肽-树脂，之后在减压条件下干燥。在0℃下于含有1ml苯甲醚和二硫苏糖醇(50mg)的10ml HF中搅拌肽-树脂达75min，进行最后的切割。通入氮气流除去HF。残留物用乙醚(6×10ml)洗涤，然后用4N HOAc(6×10mL)萃取。粗产物在采用C18DYNAMAX-100A0柱(4×43cm)的制备性HPLC(Varian，Walnut Creek，CA)上进行纯化。采用在1小时内从75％A和25％B变化到55％A和45％B的线性梯度于10mL/min的流速下洗脱柱，其中溶于水的0.1％TFA，而B是溶于乙腈的0.1％TFA。收集组分并用分析性HPLC检测。合并含有纯净产物的组分，冻干至干燥。得到31.8mg白色固体。分析性HPLC分析得到的纯度为89％。电喷雾电离质谱(ESI MS)分析得到的分子量为3368.4(与计算分子量3368.9相一致)。
实施例4(Cys3(S-癸基))hGhrelin(1-28)-NH2(i)按照实施例3中所述合成(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2的方法合成标题肽，但作以下变化采用Boc化学方法装配首先的25个残基之后，利用Fmoc化学方法装配后来的3个残基。采用下列的3个Fmoc氨基酸N-α-Fmoc-S-(对-甲氧基三苯甲基)-L-半胱氨酸(Fmoc-Cys(Mmt)-OH)，Fmoc-Ser(Bzl)-OH和Fmoc-Gly-OH，它们都购自Novabiochem(San Diego，CA)。首先用溶于DMF中的HBTU(0.9mmol)和HOBt(0.9mmol)使Fmoc氨基酸(1mmol)预活化，然后使它偶联到肽-树脂上。Fmoc氨基酸的合成循环包括(1)用NMP洗涤，(2)以溶于NMP中的20％哌啶用30分钟脱去Fmoc保护基，(3)用NMP洗涤，以及(4)用预活化的Fmoc氨基酸偶联1h。
(ii)在整个肽链装配结束时，用溶于DMF的20％巯基乙醇和10％DIEA处理受到保护的肽-树脂达2×30min，脱去His侧链上的DNP基团。然后用溶于DCM的1％TFA和5％TIS溶液处理30min，脱去Cys残基侧链上的Mmt保护基团，然后用DMF洗涤肽-树脂。
(iii)在室温下于丙醇和乙腈(1/9，v/v)中搅拌2，2′-二吡啶基二硫化物(1.06g，4.8mmol)，1-癸烷硫醇(0.83mL，4mmol)和三乙胺(2ml)达3h，制备得到1-(2-吡啶二硫)癸烷(参见Carlsson等，Biochem.J.，1978，173，723-737)。采用以DCM/MeOH(10∶0.4)混合溶剂系统进行洗脱的快速色谱纯化粗产物1-(2-吡啶二硫)癸烷。
(iv)用步骤(iii)的1-(2-吡啶二硫)癸烷和DIEA(3当量，0.75mmol)在DMF/1-丙醇(7∶3)混合溶剂系统中处理步骤(ii)的肽-树脂过夜。然后用DMF洗涤树脂，用溶于DMF中的25％哌啶处理30min，脱去N-末端的Fmoc保护基团。然后用DMF和DCM洗涤肽-树脂，并在减压下干燥。
(v)在0℃下于含有1ml苯甲醚的10ml HF中搅拌肽-树脂达70min，进行最后的切割。纯化步骤与实施例3中所述的相同。分析性HPLC发现目标产物(收率为10.2％)的纯度为99.9％。电喷雾电离质谱(ESI MS)分析得到的分子量为3432.1(与计算分子量3432.1相一致)。
本领域的普通技术人员采用类似于上文中一般公开的方法和/或以上的实施例中特别公开的方法，可制备出本发明其它的肽，如表1所列举的化合物。
表1


生物试验可采用例如下列实施例中所述的技术测定本发明的化合物对GHS受体的活性。在不同的实施方式中，下述的机能活动试验所测定的饥饿素类似物的机能活动为饥饿素机能活动的至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，或至少约90％；和/或采用下述受体结合试验所测定的IC50值大于约1,000nM，大于约00nM，或大于约50nM。对于IC50，较大值是指效能越大，表示需要较小的量即可实现结合抑制。
测定化合物与GHS受体相结合能力的试验采用了GHS受体，含有饥饿素结合位点的受体片段，含有此类片段的多肽，或多肽的衍生物。优选地，试验采用GHS受体或其片段。
含有与饥饿素结合的GHS受体的多肽片段也含有在GHS受体中未发现的一个或多个多肽区。这类多肽的衍生物包括结合饥饿素的GHS受体片段以及一个或多个非肽成分。
通过标记的饥饿素或饥饿素类似物和不同的受体片段，可容易地鉴别出饥饿素结合中所涉及的GHS受体氨基酸序列。可采用不同的方法选择受测试的片段，从而使结合区变窄。这些方法的例子包括检测以N-末端开始的，长度为15个氨基酸的连续片段，以及检测长度更长的片段。如果检测长度更长的片段，可细分结合饥饿素的片段，以进一步定位饥饿素结合区。可采用重组核酸技术得到用于结合研究的片段。
可采用各个单独的化合物或涵盖不同数目的化合物的制剂进行结合试验。可将含不同数目具有GHS受体结合能力的化合物的制剂分成更小的化合物组，该更小的化合物组能检测鉴定与GHS受体相结合的化合物。在本发明的一个实施方式中，结合试验中采用至少含有10个化合物的测试制剂。
可采用不同环境中存在的由重组产生的GHS受体多肽进行结合试验。这类环境包括如细胞提取物和纯化的细胞提取物，其中含有由重组核酸或天然存在的核酸表达的GHS受体多肽；也包括如采用由重组手段或从被引入到不同环境中的天然核酸制得的纯化GHS受体多肽。
GHS受体活性化合物的筛选采用重组表达的受体有利于GHS受体活性化合物的筛选。采用重组表达的GHS受体具有几个优点，例如具有在所规定的细胞体系中表达受体的能力使得GHS受体对化合物的反应更易于与其它受体的反应相区别。例如，通过表达载体，GHS受体可在如HEK293，COS7和CHO等通常并不表达受体的细胞系中表达，其中缺少表达载体的细胞系作为对照物。
通过在试验中采用饥饿素类似物，有利于筛选出降低饥饿素活性的化合物。筛选试验中采用饥饿素类似物获得了GHS受体的活性。可测定受测试化合物对这类活性的作用，从而鉴别出例如变构调节子和拮抗剂。
可采用不同的技术测定GHS受体的活性。这样的技术例如为检测GHS受体的细胞内结构，G-蛋白偶联活性，和/或细胞内信使的变化。优选地，采用测定分子内Ca2+的技术测定GHS受体活性。可用于测定Ca2+的本领域公知技术包括采用例如Fura-2的染料和采用例如发光蛋白的Ca2+-生物荧光敏感性报告蛋白。利用发光蛋白测定G-蛋白活性的细胞系例子有HEK293/aeql7(Button等，Cell Calcium，1993.14，663-671，以及Feighner等，Science，1999，284，2184-2188)。
可采用含有功能性偶联到不同的G-蛋白的饥饿素结合区的嵌合受体测定GHS受体的活性。嵌合的GHS受体包含N-末端的细胞外区，由跨膜区域构成的跨膜结构域，细胞外环区和细胞内环区，以及细胞内羧基末端。产生嵌合的受体和测定G-蛋白偶联反应的技术例如在国际申请号WO97/05252和美国专利号5,264,565的文献中有所公开，将这两篇文献并入本文中作为参考。
刺激GHS受体的活性可采用饥饿素类似物刺激GHS受体的活性。这类刺激可例如用于研究调节GHS受体的作用，研究生长激素分泌作用，寻找或研究饥饿素拮抗剂，或达到对患者的有益效果。可达到的有益效果包括治疗生长激素缺乏状态，增加肌肉物质，增加骨骼密度，促进保持体重，促进保持身体机能，促进恢复身体机能，和/或促进食欲增加。
体重或食欲的增加有利于使体重过低的患者或患有疾病或正在接受影响体重或食欲的治疗的患者保持体重或产生体重或获得食欲。此外，也可用在家畜，如猪、牛或鸡上来增加体重。
体重过低的患者包括比“正常”体重范围或体质指数(“BMI”)的下限低约10％或10％以上，20％或20％以上，或30％或30％以上。“正常”体重的范围使本领域公知的，并考虑了例如病人年龄、身高、体型等因素。
BMI测定了身高/体重比。用以千克计的体重除以米计的身高的平方值计算出BMI。BMI的“正常”范围是19-22。
实施例5受体结合试验A.制备表达人类重组GHS受体的CHO-K1细胞由聚合酶链反应(PCR)克隆人类生长激素促分泌素受体(hGHS-R1a，或饥饿素受体)的cDNA，其中采用人脑RNA作为模板(Clontech，Palo Alto，CA)，hGHS-R全度编码序列侧面相接的基因特异性引物(S5′-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3’和AS5′-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3′)，以及Advantage 2 PCR试剂盒(Clontech)。采用Original TA克隆试剂盒(Invitrogen，Carlsbad，CA)将PCR产物克隆到pCR2.1载体中。将全长度的人类GHS-R亚克隆到哺乳动物表达载体pcDNA 3.1中(Invitrogen)。采用磷酸钙法(Wigler，M等，Cell 11，223，1977)将质粒转染到到中国仓鼠卵巢细胞系，CHO-K1(American TypeCulture Collection，Rockville，MD)中。在补充有10％胎牛血清和1mM丙酮酸钠并含有0.8mg/mlG418(Gibco，Grand Island，NY)的RPMI 1640介质中选择在克隆环中生长的转染细胞进行，获得稳定表达hGHS-R的单一细胞克隆。
B.GHS-R结合试验采用Brinkman Polytron(Westbury，NY)(6型，15秒)在20ml冰冷的50mM Tris-HCl中均质化前述表达人类重组GHS受体的CHO-K1细胞，制备得到用于放射性配体结合研究的细胞膜。通过离心(39,000g/10min)洗涤匀浆两次，将最后得到的颗粒重悬浮于含有2.5mM MgCl2和0.1％BSA的50mM Tris-HCl中。为进行试验，将等分试样(0.4ml)和0.05nM(125I)饥饿素(～2000Ci/mmol，Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA)在存在或缺乏0.05ml未标记的竞争测试肽的条件下进行孵育。进行60分钟的孵育(4℃)之后，采用以0.5％聚乙烯亚胺/0.1％BSA预浸泡过的GF/C过滤器(Brandel，Gaithersburg，MD)进行快速过滤，从游离的(125I)饥饿素中分离出结合的(125I)饥饿素。然后用冰冷的50mM Tris-HCl和0.1％胎牛血清白蛋白的5ml等分试样洗涤过滤器3次，然后采用γ-光谱仪(Wallac LKB，Gaithersburg，MD)对过滤器上俘获的结合放射性进行计数。特异性结合定义为总的(125I)饥饿素结合减去1000nM饥饿素(Bachem，Torrence，CA)存在下的结合。
实施例6GHS-R功能活性试验A.GSH受体在体外介导的细胞内iCa2+转移通过在0.3％EDTA/磷酸盐缓冲盐水溶液中进行孵育(25℃)，然后离心洗涤两次，获得了前述表达人GSH受体的CHO-K1细胞。将洗涤过的细胞重悬浮于Hank′s缓冲盐溶液(HBSS)中，从而载上荧光的Ca2+指示器Fura-2AM。采用2μM Fura-2AM在25℃下孵育细胞悬浮液(约106细胞/ml)达30min。在HBBS中离心两次，除去未载上的Fura-2AM，将最终得到的悬浮液转移到装有磁力搅拌设施和温度调节管固定器的荧光计上(HitachiF-2000)。在37℃达到平衡后，加入饥饿素类似物测定细胞内Ca2+的转移性。激发波长和发射波长分别为340和510nm。
B.GH在体内的释放/抑制如本领域公知的一样，测试化合物在体内刺激或抑制生长激素(GH)释放的能力(参见如Deghenghi，R.，等.，Life Sciences，1994，54，1321-1328；国际申请号WO 02/08250)。因此，例如为确定化合物在体内刺激GH释放的能力，可将化合物以300mg/kg的剂量由皮下注射到10日龄的大鼠体内。在注射后的15分钟后测定循环的GH，并与注射了溶剂对照物的大鼠中的GH水平进行比较。
相似地，可检测化合物在体内对饥饿素引起的GH分泌的拮抗能力。因此可将化合物以300mg/kg的剂量，以及饥饿素一起皮下注射到10日龄的大鼠体内。再次在注射后的15分钟后测定循环的GH，并与单独注射饥饿素的大鼠中的GH水平进行比较。
给药可采用本文中公开的方法以及本领域公知的技术制备饥饿素类似物并向患者给药。给药的优选途径确保有效量的化合物能到达靶标。一般的药物给药指南在例如Remigton The Science and Practice of Pharmacy 20thEdition，Ed.Gennaro，Lippincott，Williams & Wilkins Publishing，2000，以及Modem Pharmaceutics 2ndEdition，Eds.Banker和Rhodes，Marcel Dekker，Inc.，1990中公开。将这两篇文献并入本文中作为参考。
饥饿素类似物可被制成酸盐或碱盐。药学上可接收的盐(形式为溶于水或溶于油或分散性的产品)包括常规的无毒盐或由无机或有机酸或碱形成的季铵盐。这类盐的例子包括酸加成盐，如乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙烷磺酸、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、2-萘基磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐；以及碱盐，如铵盐、诸如钠盐和钾盐的碱金属盐、诸如钙盐和镁盐的碱土金属盐、与有机碱形成的盐，如二环己胺盐的有机碱盐、N-甲基-D-葡糖胺、以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸形成的盐。
饥饿素类似物可采用包括口服、鼻内、经皮和经粘膜注射在内的不同途径给药。可根据制药领域公知的技术制备作为悬浮液进行口服给药的活性成分，其可包括用于赋形的微晶纤维素，作为悬浮剂的褐藻酸或藻酸钠，作为增粘剂的甲基纤维素，以及甜味剂/矫味剂。作为立即释放的片剂的组合物中可包含微晶纤维素，磷酸二钙，淀粉，硬脂酸镁和乳糖和/或其它的赋形剂，粘结剂，增量剂，崩解剂，稀释剂和润滑剂。
可采用苯甲醇或其它合适的防腐剂，提高生物利用度的吸收促进剂，采用氟代烃和/或采用其它的溶解剂或分散剂，将鼻内气溶胶或吸入剂制备为例如盐水溶液。
饥饿素类似物也可以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下、封闭或不封闭的局部方式、或肌内形式给药。当采用注射给药时，可采用合适的无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如Ringer’s溶液或氯化钠等渗溶液；或合适的分散剂或润湿剂或悬浮剂，如包括合成的单-或多-二甘油酯在内的无菌，刺激性小的不挥发性油，和包括油酸在内的脂肪酸制备可注射的溶液或悬浮液。
考虑本领域公知的因素，包括被给药的患者的类型、患者的年龄、体重、性别和体格条件；给药途径；患者的肾功能和肝功能；需要的治疗效果；以及所采用的特定化合物之后，确定合适的剂量。
根据药物对靶位置的可利用动力学方法，可获得使药物浓度处于产生效能而不带来毒性的范围的最佳精度。这包括考虑药物的分布、平衡和清除。对患者的日剂量为每位患者每日给药0.01到1,000mg。
饥饿素类似物可由试剂盒提供。这类试剂盒通常包括以给药剂型存在的活性化合物。当在定期的时间间隔期间向患者给药，如在1日或多日期间每日给药1到6次时，剂型中包括的化合物的量足以达到所需的效果。优选地，试剂盒包括记载采用剂型达到所需效果和在某一特定时间段上给药剂量的说明书。
已经以阐释的方式对本发明进行了描述，应该理解所采用的术语采用词语的本义而不起限制作用。显而易见地，在上述教导的启示下，可对本发明进行诸多修饰和改变。因此应该理解，除非特别指出，否则本发明可在所附的权利要求书的范围内实施。
本文中引用的专利和科学文献代表了本领域技术人员可以获得的知识。将本文引用的所有专利、专利公开文献和其它公开文献全文并入以作参考。
其它的实施方式应该理解尽管已经结合详述部分对本发明展开了描述，但前面的说明书意在解释，而并非限制本发明的范围。本发明的范围由后附的权利要求书的范围限定。其它的方式、优点和修饰都属于权利要求书的范围内。
权利要求
1.式(I)化合物(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1(I)或其药学上可接受的盐，其中A1是指Gly，Aib，Ala，β-Ala或Ace；A2是指Ser，Aib，Act，Ala，Acc，Abu，Act，Ava，Thr或Val；A3是指Ser，Ser(C(O)-R4)，Asp(O-R8)，Asp(NH-R9)，Cys(S-R14)，Dap(S(O)2-R10)，Dab(S(O)2-R11)，Glu(O-R6)，Glu(NH-R7)，Thr，Thr(C(O)-R5)或HN-CH((CH2)N-N(R12R13))-C(O)；A4是指Phe，Acc，Aic，Cha，2Fua，1Nal，2Nal，2Pal，3Pal，4Pal，hPhe，(X1，X2，X3，X4，X5)Phe，Taz，2Thi，3Thi，Trp或Tyr；A5是指Leu，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle或Val；A6是指Ser，Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Gly，Thr或Val；A7是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A8是指Glu，Acc，Aib，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A9是指His，Apc，Aib，Acc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz，2Thi，3Thi，(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe，或不存在；A10是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A11是指Arg，Apc，hArg，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A12是指Val，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Nva，Gly，Ile，Leu，Nle，Tle，Cha，或不存在；A13是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A14是指Gln，Acc，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A15是指Arg，hArg，Acc，Aib，Apc，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13)))-C(O)，或不存在；A16是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A17是指Glu，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A18是指Ser，Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Thr，Val，或不存在；A19是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A20是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A21是指Pro，Dhp，Dmt，Inc，3Hyp，4Hyp，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A22是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A23是指Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Apc，Gly，Nva，Val，或不存在；A24是指Lys，Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；A25是指Leu，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle，Val，或不存在；A26是指Gln，Aib，Asn，Asp，Glu，或不存在；A27是指Pro，Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz，Tic，或不存在；A28是指Acc，Aib，Apc，Arg，hArg，Dab，Dap，Lys，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)，或不存在；R1是指-OH、-NH2、-(C1-C30)烷氧基或NH-X6-CH2-Z0，其中X6是指(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基，以及Z0是指-H、-OH、-CO2H或-C(O)-NH2；每次出现的R2和R3都独立地为H、(C1-C20)烷基或(C1-C20)酰基；每次出现的R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R14都独立地为(C1-C40)烷基、(C2-C40)烯基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C2-C40)烯基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基或取代芳基；每次出现的R12和R13都独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)酰基、(C1-C30)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2，当R12为(C1-C40)酰基、(C1-C30)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2时，R13为H或(C1-C40)烷基；每次出现的n都独立地为1、2、3、4或5；每次出现的X1、X2、X3、X4和X5都独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)烷基，取代(C1-C10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN；条件是肽中含有至少一种选自下列组中的氨基酸A2是指Aib、Acc或Act；A3是指Dap(S(O)2-R10)，Dab(S(O)2-R11)，Glu(NH-己基)或Cys(S-癸基)；A5是指Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，hLeu，Nle，Nva，Phe，Tle或Val；A6是指Abu，Acc，Act，Aib，Ala，Gly，Thr或Val；A7是指Dhp，Dmt，3Hyp，4Hyp，Inc，Ktp，Oic，Pip，Thz或Tic；A8是指Acc，Aib，Arg，Asn，Asp，Dab，Dap，Gln，Lys，Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A9是指Aib，Acc，Apc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz，2Thi，3Thi，或(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe；以及A10是指Acc，Aib，Asn，Asp或Glu；以及进一步的条件是该肽不为(Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2或(Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是指Gly或Aib；A2是指Ser，Aib，A5c，Act或Ava；A3是指Ser(C(O)-R4)，Glu(O-R6)，Glu(NH-R7)，Dap(S(O)2-R10)或Dab(S(O)2-R11)；A4是指Phe；A5是指Leu，Acc，Aib，Cha或hLeu；A6是指Ser，Abu，Act，Aib或Thr；A7是指Pro，Dhp，Dmt，4Hyp，Ktp，Pip，Tic或Thz；A8是指Glu或Aib；A9是指His，Aib，Apc，2Fua，2Pal，3Pal，4Pal，Taz或2Thi；A10是指Gln或Aib；A11是指Arg；A12是指Aib，Val或Acc；A13是指Gln；A14是指Gln；A15是指Arg或Orn；A16是指Lys或Apc；A17是指Glu；A18是指Ser；A19是指Lys；A20是指Lys；A21是指Pro；A22是指Pro；A23是指Ala；A24是指Lys；A25是指Leu；A26是指Gln；A27是指Pro；以及A28是指Arg，或者是指其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R2和R3独立地为H，酰基，n-丁酰基，异丁酰基或n-辛酰基；R4是指辛基；R6是指己基；R7是指己基；R10是指辛基；以及R11是指辛基；其中每次出现的Acc独立地为A5c或A6c。
4.根据权利要求3所述的化合物，选自(Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Act2，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(辛基磺酰基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dab3(辛基磺酰基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9，A5c12，Ornc15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dab3(辛基磺酰基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A5c5，12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib10，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A5c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Dmt7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，hLeu5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Ktp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，2Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，2Fua9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Apc9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，Aib10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，hLeu5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Cha5，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，12，Glu3(NH-己基)，4Pal9，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基)，A5c12，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基)，A6c5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Act6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dmt7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thz7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，A5c5，12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，5，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，hLeu5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Cha5，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Abu6，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Pip7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Dhp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Ktp7，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Fua9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Apc9，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，9，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基)，A5c12，Apc16)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ava2，Dap3(1-辛基磺酰基))hGhrelin(2-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(n-辛酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2。
5.根据权利要求4所述的化合物，选自(Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；hGhrelin(1-28)-NH2；(Asp3(NH-庚基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Asp3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；Cys3(S(CH2)9CH3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Act6)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Act2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(A6c5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Lys5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Dap3(辛基磺酰基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，12，Glu3(NH-己基)，4Pal9，Orn15)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基)，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(n-辛酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2。
6.根据权利要求5所述的化合物，选自(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(n-辛酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2。
7.根据权利要求6所述的化合物，选自(Aib2，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-5)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-6)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-7)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基)，Lys8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(n-辛酰基-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2。
8.根据权利要求1所述的化合物，选自(Glu3(O-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2；(Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；以及(Cys3(S-癸基))hGhrelin(1-28)-NH2。
9.下式化合物(des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2或(des-Gly1，des-Ser2)hGhrelin(1-28)-NH2，或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，选自(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Thr3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛酰基-Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Thr3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Thr3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Thr3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Thr3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Thr3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；以及(Ac-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2。
11.根据权利要求1所述的化合物，选自(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-辛酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2。
12.根据权利要求1所述的化合物，选自(Aib1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，6，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(A5c5，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Cha5)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Abu6)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，4，Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，8，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，10，Ser3)hGhrelin(1-28)NH2；(n-辛酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(异丁酰基-G1y1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(n-丁酰基-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Aib2，Ser3，Arg8)hGhrelin(1-8)-NH2；(Ser3，Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，3Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Aib2，Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，2Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ser3，4Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2；以及(Aib2，Ser3，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2。
13.根据权利要求1所述的化合物，选自(Aib2，Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1)hGhrelin(1-28)-NH2；(Ac-Gly1，Glu3(NH-己基))hGhrelin(1-28)-NH2；以及(Ac-Gly1，Ser3)hGhrelin(1-28)-NH2。
14.一种鉴定能与GHS受体相结合的化合物的方法，所述的方法包括测定所述化合物对权利要求1-13中任意之一的化合物与所述受体、所述受体的片段或所述多肽的衍生物的结合的影响能力。
15.一种在患者中达到有益效果的方法，所述的方法包括采用有效量的权利要求1-13中任意之一的化合物或其药学上可接受的盐向患者给药，其中所述的有效量有效地产生治疗或预防疾病或病症的有益效果。
16.一种在需要刺激的患者中刺激生长激素分泌的方法，所述的方法包括采用有效量的权利要求1-13中任意之一的化合物或其药学上可接受的盐向患者给药，其中所述的化合物是饥饿素受体激动剂，而所述的有效量是足以使生长激素的分泌达到可检测到的增加量和/或足以在所述患者中达到有益效果的量。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的刺激生长激素分泌是指治疗所述患者的生长激素缺乏状态、增加所述患者的肌肉物质、增加所述患者的骨骼密度、治疗所述患者的性功能障碍、促进所述患者的体重增加、促进所述患者保持体重、促进所述患者保持身体机能、促进所述患者恢复身体机能，和/或促进所述患者的增加食欲。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的患者患有疾病或病症，或正在接受伴随体重下降的治疗；而其中所述的刺激生长激素分泌是指促进患者的体重增加、促进患者保持体重或促进患者增加食欲。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的伴随体重下降的疾病或病症包括厌食症、易饿病、癌症恶疾、AIDS、消瘦、萎靡不振，以及虚弱老年患者的消瘦。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述的伴随体重下降的治疗包括化疗、放疗、临时性固定或永久性固定，和/或透析。
21.一种在需要抑制的患者中抑制生长激素分泌的方法，所述的方法包括采用有效量的权利要求1-13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐向患者给药，其中所述的有效量是足以使生长激素分泌发生可检测的降低量，和/或是足以在患者中达到有益效果的量。
22.一种在需要抑制的患者中抑制生长激素分泌的方法，所述的方法包括采用有效量的权利要求1-13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐向患者给药，其中所述的化合物是饥饿素受体拮抗剂，而所述的有效量是足以使生长激素分泌发生可检测的降低量，和/或是足以在患者中达到有益效果的量。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述的抑制生长激素分泌是指治疗患者中以生长激素过量分泌为特征的疾病和病症、促进患者的体重下降、促进患者的食欲降低、促进患者保持体重、治疗患者的肥胖症、治疗患者的糖尿病、治疗包括视网膜疾病在内的患者的糖尿病并发症，和/或治疗患者的心血管疾病。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述的超重是引起包括高血压、糖尿病、脂血异常、心血管病、胆结石、骨关节炎或癌症在内的疾病或病症的原因。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述的促进体重下降降低了包括高血压、糖尿病、脂血异常、心血管病、胆结石、骨关节炎或癌症在内的疾病或病症发生的可能性。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述的促进体重下降包括对包括高血压、糖尿病、脂血异常、心血管病、胆结石、骨关节炎或癌症在内的疾病或病症进行的部分治疗。
27.一种对需要治疗的患者进行心血管疾病的治疗方法，所述的方法包括采用有效量的权利要求1-13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐向患者给药，其中所述的有效量是足以在患者中达到有益效果的量。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述的化合物是饥饿素受体激动剂。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述的心血管疾病是严重的慢性心力衰竭。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述的化合物抑制心肌细胞和/或内皮细胞中的细胞凋亡。
31.一种在患者中产生由饥饿素受体激动性介导的效果的方法，所述的方法包括采用有效量的权利要求1-13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐向患者给药，其中所述的化合物是饥饿素受体激动剂，而所述的有效量足以在所述的患者中获得所述的效果。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述的化合物与一种或多种生长激素促分泌素受体相结合。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述的化合物中的A3是Ser，Glu，Dap或Dab。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述的效果是下列的一种或多种增加肌肉物质、增加骨骼密度、改善性功能、体重增加、保持体重、保持身体机能、恢复身体机能、加快伤口愈合，以及增加食欲。
35.一种在患者中产生饥饿素受体拮抗性介导的效果的方法，所述的方法包括采用有效量的权利要求1-13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐向患者给药，其中所述的化合物是饥饿素受体拮抗剂，而所述的有效量足以在所述的患者中获得所述的效果。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述的化合物与一种或多种生长激素促分泌素受体相结合。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述的化合物中的A3是Ser，Glu，Dap或Dab。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述的效果是指以下的一种或多种降低体重、抑制食欲和保持体重。
全文摘要
本发明包括具有激动剂或拮抗剂饥饿素(ghrelin)活性的肽酰基类似物及其治疗或非治疗的用途。
文档编号C07K14/00GK1832753SQ03817446
公开日2006年9月13日 申请日期2003年7月23日 优先权日2002年7月23日
发明者董正欣, 怡兰娜·沈 申请人:研究及应用科学协会股份有限公司