用于调节毛发生长的组合物和方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求2012年3月21日提交的美国临时专利申请61/613, 829的优先权，其 通过引用整体并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于调节毛发生长的组合物和方法。具体地，本发明涉及通过调节前 列腺素 D2 (P⑶2)受体之一 DP-2 (GPR44)的活性来调节毛发生长。
【背景技术】
[0004] 80%的高加索男性在70岁之前经历一定程度的雄激素性脱发（AGA)。睾酮是AGA 发展所必需的，并且雄激素受体中的遗传易感性基因座存在于少数具有AGA的男性中；但 是，促成该障碍的额外因素仍然未知。对AGA的研宄具有洞察其它雄激素介导的疾病（诸 如良性前列腺肥大和前列腺癌）的潜力。AGA的当前合法治疗包括非那雄胺、米诺地尔和毛 发移植。非那雄胺会抑制5-a还原酶2 (SRD5A2)，所述SRD5A2将睾酮转化成更有效的雄激 素二氢睾酮。尚未最终鉴别出米诺地尔在AGA治疗中的活性靶标。
[0005] 在AGA中，形成厚毛干的大"末端"毛囊随时间小型化成小毛囊，所述小毛囊产生 极微小的衰老毛发。毛囊小型化伴随着毛囊生长期（毛发生长初期）的持续时间的减小， 所述毛囊生长期通常持续数年以生长超过Im长的毛发，但是其在AGA中减小至仅数天或数 周。这导致光秃头皮中含有极微小毛发的静止（静止期）毛囊的百分比的增加。
[0006] 除了毛囊的这些内在变化以外，已经在小型化毛囊周围（特别是在富含干细胞的 凸起区域中）鉴别出浸润性淋巴细胞和肥大细胞。皮脂腺（其附着于每个毛囊）在光秃头 皮中是肥大的。在光秃头皮中，毛囊干细胞的数目保持完整，而更活跃地繁殖的祖细胞的数 目显著减少。这指示，光秃头皮要么缺少活化剂，要么具有毛囊生长的抑制剂。
[0007] 因此，需要鉴别和表征调节毛囊生长的药剂。
【发明内容】
[0008] 在一个方面，本文提供了用于在受试者中调节毛发生长的方法，所述方法包括：给 所述受试者施用有效量的DP-2激动剂或拮抗剂。
[0009] 在另一个方面，本文提供了用于在受试者中刺激毛发生长的方法，所述方法包括： 给所述受试者施用有效量的DP-2拮抗剂。
[0010] 在另一个方面，本文提供了用于在受试者中抑制毛发生长的方法，所述方法包括： 给所述受试者施用有效量的DP-2激动剂。
[0011] 在另一个方面，本文提供了用于在受试者中调节毛发生长的组合物，所述组合物 (例如，局部制剂）包含：有效地调节所述受试者中的毛发生长的量的DP-2激动剂或拮抗 剂。
[0012] 在另一个方面，本文提供了用于在受试者中刺激毛发生长的组合物，所述组合物 (例如，局部制剂）包含：有效地增强所述受试者中的毛发生长的量的DP-2拮抗剂。
[0013] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于在受试者中抑制毛发生长的组合物，所 述组合物（例如，局部制剂）包含：有效地抑制所述受试者中的毛发生长的量的DP-2激动 剂。
[0014] 在另一个方面，本文提供了用于筛选化合物作为治疗雄激素性脱发的潜在药剂的 方法，所述方法包括下述步骤：在有疑似为治疗雄激素性脱发的潜在药剂的化合物存在下 和在有前列腺素 D2存在下，测量DP-2活性；在相同条件下，在没有所述疑似为治疗雄激素 性脱发的潜在药剂的化合物存在下和在有前列腺素 D2存在下，测量DP-2活性，其中在有所 述化合物存在下与在没有所述化合物存在下相比更低的DP-2活性，指示治疗雄激素性脱 发的潜在药剂。在某些实施方案中，所述方法还包括：在有所述疑似为治疗雄激素性脱发的 潜在药剂的化合物存在下和在有前列腺素 D2存在下，测量DP-I活性；在相同条件下，在没 有所述疑似为治疗雄激素性脱发的潜在药剂的化合物存在下和在有前列腺素 D2存在下， 测量DP-I活性，其中在有和没有所述化合物存在下更低的DP-2活性和大约相等的DP-I活 性，指示治疗雄激素性脱发的潜在药剂。在某些实施方案中，筛选多个化合物。
[0015] 在另一个方面，本文提供了用于筛选化合物作为刺激毛发生长的潜在药剂的方 法，所述方法包括下述步骤：在有疑似为刺激毛发生长的潜在药剂的化合物存在下和在有 前列腺素 D2存在下，测量DP-2活性；在相同条件下，在没有所述疑似为刺激毛发生长的潜 在药剂的化合物存在下和在有前列腺素 D2存在下，测量DP-2活性，其中在有所述化合物存 在下与在没有所述化合物存在下相比更低的DP-2活性，指示刺激毛发生长的潜在药剂。在 某些实施方案中，所述方法还包括：在有所述疑似为刺激毛发生长的潜在药剂的化合物存 在下和在有前列腺素 D2存在下，测量DP-I活性；在相同条件下，在没有所述疑似为刺激毛 发生长的潜在药剂的化合物存在下和在有前列腺素 D2存在下，测量DP-I活性，其中在有和 没有所述化合物存在下更低的DP-2活性和大约相等的DP-I活性，指示刺激毛发生长的潜 在药剂。在某些实施方案中，筛选多个化合物。
[0016] 在另一个方面，本文提供了用于筛选化合物作为抑制毛发生长的潜在药剂的方 法，所述方法包括下述步骤：在有疑似为抑制毛发生长的潜在药剂的化合物存在下，测量 DP-2活性；在相同条件下，在有前列腺素 D2存在下，测量DP-2活性，其中在有前列腺素 D2 存在下等于或大于DP-2活性的所述疑似为抑制毛发生长的潜在药剂的化合物的DP-2活 性，指示抑制毛发生长的潜在药剂。在某些实施方案中，所述方法还包括：在有所述疑似为 抑制毛发生长的潜在药剂的化合物存在下，测量DP-I活性；在相同条件下，在有前列腺素 D2存在下，测量DP-I活性，其中在有前列腺素 D2存在下等于或大于DP-2活性的所述疑似 为抑制毛发生长的潜在药剂的化合物的DP-2活性和在有前列腺素 D2存在下等于或小于 DP-I的活性的所述疑似为抑制毛发生长的潜在药剂的化合物的DP-I活性，指示抑制毛发 生长的潜在药剂。在某些实施方案中，筛选多个化合物。
[0017] 从下述详细描述实施例和附图将明白本发明的其它特征和优点。但是，应当理解， 所述详细描述和具体实施例尽管指出了本发明的优选实施方案，但是仅仅通过例证给出， 因为本领域技术人员从该详细描述会明白在本发明的精神和范围内的各种变化和修改。
【附图说明】
[0018] 本专利申请文件含有至少一幅彩色绘制的附图。在请求并支付必要的费用后，含 有彩图的该专利申请公开的复制件将由官方提供。
[0019] 图1.得自5个具有AGA的男性的有毛发头皮相对于光秃头皮的基因表达谱的总 结。（A)对于所有有毛发样品之间、所有光秃样品之间、或个体内有毛发样品相对于光秃样 品之间的差异程度的相关系数。数据是平均值土SEM(n = 5)。***P〈0.001，相对于仅毛发 和仅光秃二者。（B)标有A至E的5个男性中有毛发头皮和光秃头皮中的250个显著基因 的基因簇集算法。（C)在y轴上具有基因表达水平的不连续图，并将沿着250个最显著基 因的X轴分组成对的样品分成在有毛发（H)头皮中较高的那些（169 ;左）和在光秃（B)头 皮中较高的那些（81;右）。在每一对中，第一个样品（线开始）是有毛发头皮，第二个样 品（线结束）