稳定的培西加南配方的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种培西加南的局部配方，其中，所述培西加南在长时间保存之后 仍能保持化学和物理性质稳定；以及提供制备所述配方的方法。
【背景技术】
[0002] 伤口治疗中最引人关注的是感染。被感染的伤口会推迟伤口愈合过程和延长住院 治疗时间。伤口感染往往会导致继发感染、截肢甚至死亡。耐抗生素细菌的蔓延对于伤口 感染的治疗是一个特别严重的问题。事实上，通过广泛的长期使用，大多数抗生素实际上形 成了抗药菌。
[0003] 容易被感染的一种伤口类型是与糖尿病有关的伤口，包括糖尿病足部溃疡、以及 在糖尿病人易患的慢性伤口。由糖尿病并发症导致的伤口是非常普遍的。糖尿病涉及周围 神经病，它会增加感染伤口不能被系统的抗生素治疗治愈的几率。可能需要经过数月才能 使得溃疡痊愈，这使得病人有再次感染和出现新感染的风险，包括骨感染（骨髓炎）和/或 进行性坏疽的风险。在发达国家，一般而言，糖尿病，特别是糖尿病足部感染是导致非创伤 性截肢的主要原因；足部溃疡是目前导致糖尿病相关疾病住院治疗的最常见原因。因此，伤 口感染是对于病人和医疗系统的主要负担。
[0004] 系统性抗生素治疗常用于治疗伤口感染。然而，系统疗法经常导致若干种副作用， 特别是对于肾脏和肝功能受损的糖尿病患者。此外，由于伤口部位供血受损，系统疗法也常 常导致组织渗透不足。大多数常用的系统抗生素因过度使用都形成了耐药菌。因此，将抗 生素制剂递送到伤口的给药途径经常优选有效的局部治疗。
[0005] 培西加南是一种用于局部给药的广谱抗菌肽。它对经常感染皮肤和软组织的革兰 氏阳性和革兰氏阴性微生物具有抗微生物活性。由于培西加南的作用机理的结果，它具有 诱导耐药性可能性低和现存治疗性抗生素没有交叉耐药性的优点。然而，很难配制稳定的 局部用药型培西加南组合物，并且目前也没有这种产品。
[0006] 由于它们表现出化学性质不稳定、具有多种构象、倾向于自我结合以及同样表现 出复杂的物理性质不稳定，尤其是在局部给药剂型中，人们往往试图将肽制成配方。化学和 物理学性质的稳定性对于有效的和商业化的制药配方都是非常关键的。不稳定的配方导致 效力减少、质量和病人依从性差。尤其是在局部配方中，其在容器中长期保存后，当应用于 皮肤时必须要保持稳定。因此，仍然存在培西加南局部给药制剂的需求，该剂型能够为伤口 感染提供有效的治疗，并且该剂型经过长期保存后仍然保持化学性质和物理性质稳定。
【发明内容】
[0007] 总结
[0008] 本发明克服了上述问题，并通过提供一种稳定的用于局部给药的培西加南配方推 进了现有技术。本发明的配方同时增加了长时期的化学稳定性和物理稳定性。
[0009] 同样地，在一个实施方式中，本发明提供了一种包含培西加南或其酸加成盐的局 部配方，包含HLB值在大约12至大约17之间的第一亲水型表面活性剂和HLB值在大约3. 5 至大约5. 5之间的第二疏水型表面活性剂，其中，所述第一亲水型表面活性剂和第二疏水 型表面活性剂占配方的大约I. 5% w/w至大约5. 0% w/w，并且第一亲水型表面活性剂和第 二疏水型表面活性剂之间的重量比使得混合HLB值在大约12. 5至大约14. 5之间。
[0010] 优选地，第一亲水型表面活性剂的HLB值在大约13至大约16之间，更优选地，第 一亲水型表面活性剂的HLB值为14. 9。优选地，第二疏水型表面活性剂的HLB值在大约3. 5 至大约5. 5之间，更优选地，第二疏水型表面活性剂的HLB值为4. 7。
[0011] 优选地，第一亲水型和第二疏水型表面活性剂占配方的大约2 % w/w至大约4. 5% w/w。更优选地，第一亲水型和第二疏水型表面活性剂占配方的大约3. 5 % w/w。
[0012] 优选地，第一亲水型和第二疏水型表面活性剂混合HLB值在大约12. 5至大约14. 5 之间。更优选地，第一亲水型和第二疏水型表面活性剂混合HLB值在大约13.6。同样优选 地，第一疏水型表面活性剂和第二疏水型表面活性混合HLB值为14. 4。
[0013] 优选地,第一亲水型表面活性剂是吐温（Tween)60,第二疏水型表面活性剂是 Span60。
[0014] 在另外一个实施方式中，所述稳定的局部配方可包含I. 05(% w/w)的培西加南醋 酸盐；20·0((%w/w)的丙二醇；0·l( (%w/w)的EDTA;7·5((%w/w)的硬脂醇；2·0( (%w/w) 的鲸錯醇；1. 0 (% w/w)的肉豆蘧酸异丙酯；0,1 (% w/w)的BHT ;0. 43 (% w/w)的Span 60 ; 3. 07 (% w/w)吐温60 ;0· I (% w/w)的吐温80和（适量的）醋酸钠缓冲液。
[0015] 在另外一个实施方式中，所述稳定的局部配方可包含I. 05(% w/w)的培西加南醋 酸盐；20·0((%w/w)的丙二醇；0·l( (%w/w)的EDTA;6·0((%w/w)的硬脂醇；2·0( (%w/w) 的鲸錯醇；3. 0 (% w/w)的肉豆蘧酸异丙酯；0,1 (% w/w)的BHT ;0. 17 (% w/w)的Span 60 ; 3. 33 (% w/w)吐温60 ;0· I (% w/w)的吐温80和（适量的）醋酸钠缓冲液。
[0016] 在另一个实施方式中，本发明提供了一种治疗皮肤或伤口感染的方法，其包含在 有需要的病人的感染部位局部施用有效量的本发明所述的配方。
[0017] 详细描述
[0018] 已经发现，可以制备包含化学和物理性质稳定的培西加南局部配方。根据下述实 施方式的具体描述，能更明显地展现本发明的另外方面。
[0019] 为了公开本发明，下述术语具有以下含义：
[0020] 术语"有效成分"指具有治疗活性或美容活性的成分。
[0021] 术语"局部应用"指施用于皮肤，包括施用于皮肤伤口、头发、耳朵、黏膜、直肠、鼻 腔以及口腔中的牙齿。
[0022] 术语"稳定的配方"指具有足够的稳定性使得可以用作药物的任意配方。优选地， 所述配方具有足够的稳定性使得可以在适合的温度，优选在KTC至30°C之间保存合理的 时间段，优选超过一个月，更优选超过三个月，甚至更优选超过六个月，最优选超过一年。优 选地，配方在室温即25°C保存一段时间以后仍保持稳定。
[0023] 术语"物理稳定性"是指油和水乳液结合在一起，在油相和水相之间没有表现出分 离，产品的物理性质没有显著改变。
[0024] 术语"化学稳定性"意味着理想比例的治疗性制剂保持完整，以及通过化学途径例 如氧化或水解生成的降解产物的比例处于可接受的水平。特别地，如果在产品的目的保存 温度经过长期保存之后，药物浓度的降解不超过10%，则一般认为该配方是化学性质稳定 的；即把药物浓度保持在大约90%对于有效的产品是很重要的。长期保存之后的稳定性可