是光秃头皮。（D)有毛发头皮（左）相对于光秃头皮（右）中的基因本体论 分类。列出的百分比是每个种类中的转录物的数目除以独特基因转录物的总数。P值是每 个功能种类的显著富集的经修改的Fisher精确EASE (Expression Analysis Systematic Explorer)评分。（E)光秃头皮与有毛发头皮相比的PTCDS表达的倍数变化。数据是平均 值土SEM(η = 5)。*#P〈0. 0001，对于覆盖PTCDS基因内的不同区域的每个探针集合，在有 毛发头皮和光秃头皮之间。（F)PGD2途径的示意图。
[0020] 图2.具有AGA的男性的光秃头皮中增加的P⑶2途径活性。（A)如通过qPCR所 试验的，光秃头皮相对于有毛发头皮中的脂质运载蛋白型PTGDS mRNA的表达。数据是平均 值土SEM(η = 4)。（B和C)成对的光秃头皮⑶和有毛发头皮⑶（η = 4)中PTCDS蛋白 的量，如使用用于验证等量负载的丽春红染料的蛋白质印迹法所证实的（B)和归一化至有 毛发头皮的它的定量（C)。数据是平均值土SEM。（D)如通过ELISA试验的，光秃头皮中的 P⑶2产生。数据是平均值土 SEM (η = 3)。（Ε和F)光秃头皮与有毛发头皮相比，P⑶2 (η = 17)、15-dPGJ2) (η = 7)和PGE2(n = 17)表达的倍数变化（E)。在（F)中定量了总前列腺 素含量。数据是平均值土SEM。*P〈0.05;#P〈0.01。在（F)中，P值对比了每种前列腺素的 有毛发样品相对于光秃样品。
[0021] 图3.在毛发生长中期中，鼠毛囊中的Ptgds表达的增加先于P⑶2水平的升高。 (A和B)在PN18至PN53,在毛囊周期的不同阶段测量了 Ptgds(n = 4)、Ptgfr(n = 4)和 Fgf5 (n = 4)mRNA(A和B)和P⑶2脂质（n = 3) (B)。字母对应于毛发周期阶段：A，毛发生长 初期；C，毛发生长中期；Τ，静止期。数据是平均值土SEM。在（A)中，#P〈0. 01 Jt^Ptgds 和Fgf5而言，毛发生长初期晚期相对于第一静止期，对于Ptgfr而言，第一静止期相对于第 二静止期。在（B)中，*P〈0. 05,对于P⑶2而言，毛发生长中期相对于毛发生长初期早期。 (C)在脱毛诱导的毛囊周期中，在鼠皮肤中Ptgds的表达（η = 3)和P⑶2的产生（η = 3)。 数据是平均值土SEM。*Ρ〈0. 05,对于Ptgds而言，第17天相对于第0天；#Ρ〈0. 01，对于 P⑶2而言，第19. 5天相对于第37天。（D)脱毛后17天，针对Ptgds将富含干细胞的凸起 区域下面的鼠外根鞘角质形成细胞染色（棕色）。虚线描绘了完整毛囊。比例条，1〇〇_。 (Ε至G)在脱毛后第0天（毛发生长初期）（E)、第17天（毛发生长初期晚期）（F)和第19 天（毛发生长中期）（G)，在毛囊的永久隔室和非永久隔室中的Krtl5 (红色）和Ptgds (绿 色）。比例条，100謹。
[0022] 图4. PTCDS在有毛发头皮的选定人毛囊的非永久部分中表达，且更可变地在光秃 头皮中表达。（A至C)正常人毛囊（A和B)和光秃头皮毛囊（C)中用蓝色核复染色进行的 PTCDS免疫染色（棕色）。（A)针对PTCDS染色的有毛发头皮中的单个毛囊低于峡部。（B) 有毛发头皮的大部分毛发生长初期毛囊几乎没有针对PTGDS染色。（C)在皮脂腺细胞和毛 囊角质形成细胞中具有PTCDS染色的小型化毛囊。比例条，100mm。（D至F)在光秃头皮的 毛囊和邻接皮脂腺中针对PTCDS (绿色）、核（蓝色）、以及KRTl5 (红色）（D)或类胰蛋白酶 (红色）（E和F)的免疫荧光染色。具有一些PTCDS-阳性细胞的毛发生长中期毛囊也表达 肥大细胞标志物类胰蛋白酶（E)。毛囊周围细胞显示具有重叠表达的PTGDS-和类胰蛋白 酶-阳性细胞的不同群体（F)。比例条，IOOmm 0
[0023] 图5.具有脱发、皮脂腺增生和皮肤中升高的P⑶2水平的K14_Ptgs2转基因小 鼠皮肤表型模拟AGA。（A和B)与野生型（WT)对照（A)相比，K14-Ptgs2动物发展脱发 (B)。（C和D)得自WT(C)和K14-Ptgs2动物（D)的苏木精和曙红染色的皮肤显示了皮脂 腺（黄色箭头）和毛囊（黑色箭头）形态学。比例条，100mm。（E)得自WT小鼠 （η = 5) 和K14-Ptgs2转基因小鼠 （η = 3)的皮肤组织中存在的不同前列腺素的量。数据是平均值 土 SEM。**P〈0.01，WT 相对于 K14-Ptgs2。
[0024] 图6. P⑶2通过GPR44抑制小鼠和人毛发生长。（A)脱毛后16天中的毛发生长。 从脱毛后第8天开始，将15-dPGJ2(10mg)或媒介物局部地施用于小鼠皮肤。数据是平均值 土 SEM(n = 3/ 治疗组）。*Ρ〈0· 05,相对于对照。（B)局部 P(?2 (lmg ;n = 3)、15-dPGJ2 (Img ; η = 3)或媒介物（η = 3)治疗以后10天的毛发长度。数据是平均值土SEM。*P〈0. 05 ; **Ρ〈0· 01。（C)Ptgdr (η = 8)、Ptgds (η = 6)和 Gpr44 (η = 11)敲除的（KO)小鼠响应于 P⑶2的毛发生长。数据是平均值土SEM，且代表每只小鼠的3个独立实验。*P〈0. 05,相对 于媒介物。（D)在用PGD2(n = 3)、15-dPGJ2(n = 3)或媒介物（η = 3)培养的7天中，外植 的人毛囊的体外生长。数据是平均值土SEM。***Ρ〈0. 001，相对于媒介物。
[0025] 图7.根据它们对GPR44的相对激动，P⑶2的类似物抑制人毛发延长。在用列出 的PGD2类似物、前列腺素12或媒介物对照（η = 3/治疗组）培养的7天中，外植的人毛囊 的体外生长。*Ρ〈〇. 05,除非另外指出，相对于媒介物，Student氏t检验。
【具体实施方式】
[0026] 本发明涉及用于调节毛发生长的组合物和方法。具体地，本发明涉及通过调节前 列腺素 D2 (P⑶2)受体之一 DP-2 (GPR44)的活性来调节毛发生长。
[0027] 本发明的申请人令人惊讶地和意外地发现了得自具有AGA的男性的光秃头皮相 对于有毛发头皮在信使和蛋白水平升高的前列腺素 D2合酶（PTGDS)水平。鉴于在人毛囊 中的前列腺素代谢，本发明的申请人聚焦于小鼠（Ptgds)和人（PTGDS)中的合酶。还发现 PTGDS的酶产物前列腺素 D2(PGD2)在光秃人头皮组织中升高。本发明的申请人证实了小鼠 中Ptgds mRNA和P⑶2水平的升高与正常毛囊周期中的毛囊消退之间的密切暂时关联。本 发明的申请人进一步提供的功能数据表明，PGD2和它的非酶促代谢物15-脱氧-D12, 14-前 列腺素 J2(15-dPGJ2)会抑制小鼠和人毛囊中的毛发生长。在小鼠和人类中，PGD2介导的 毛发生长抑制需要G蛋白（异源三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白）偶联的受体44(GPR44或 DP-2)，但是不需要前列腺素 D2受体I (Ptgdr或DP-1)。另外，本发明的申请人提供了这样 的小鼠模型（K14-Ptgs2):其在表型模拟人AGA的皮肤中具有升高的PGD2水平。这些结果 尤其证实了 P⑶2和DP-2在AGA的发病机制中