专利名称：一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及ー种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途。
背景技术：
(Z) -rJ- ((IR, 2R, 3R, 5S) -3, 5- _■轻基 _2_ ((R, E) -3-轻基 _4-苯氧丁基-I-稀基)环戊基)-N-こ基-5-七烯胺(化合物I)与青光眼类药物拉坦前列素(Latanorost)、比马前列胺(Bimatoprost)和曲沃前列素(Travoprost)结构相似,具有良好的应用前景。其中US2008269332A1已报道化合物I具有促进睫毛和眉毛增长的作用。但是有关该化合物晶型尚未有任何研究报道。发明人參照类似文献US2005209337A1报道的方法制备得到化合物I的粗品，然后经过柱层析分离纯化后，再减压浓缩至干，得到ー极其粘稠的物质，并且无论存放到任何低温下(约-70到0°C )，均是粘稠状的物质，未发生任何的固化或晶体化。上述粘稠物质取样或分装时呈现纤丝状，故难以分装和定量。更为不利的是，由于其粘度高，难以减压浓缩除去残留溶剂，导致残留溶剂显著超标，这显然不利于エ业化生产的要求。通常前列腺素类化合物稳定性较差，需要保存在_20°C以下，从化合物稳定性和纯度的方面考虑，本领域迫切需要获得了ー种化合物I的稳定晶型。
权利要求
1.ー种化合物的晶型A，所述化合物的结构如式I所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述 2 0 角有特征峰5. 4±0. 2°，19. 8±0. 2° 和 20. 7±0. 2° ；
2.如权利要求I所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述 2 0 角还有特征峰3. 2±0. 2 °，11. 3±0. 2 °，16. 7±0. 2 °，19.3±0.2°，22.8±0.2° 和 28. 3±0. 2°。
3.如权利要求2所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述 2 0 角还有特征峰10. 9±0. 2°，13. 7±0. 2°，17. 6±0. 2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，21.5±0.2°，22.3±0.2°，23.9±0.2°，30.4±0.2°。
4.如权利要求3所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述 2 0 角还有特征峰6. 3±0. 2 °，12. 5±0. 2 °，14. 5±0. 2 °，24. 7±0. 2 °，26. 0±0. 2 ° . 26. 5±0. 2 °，27. 2±0. 2 °，27. 7±0. 2 °，30. 8±0. 2 °，32.4±0.2°，35.2±0.2°，41.1±0.2°。
5.如权利要求1-4任一所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热法图谱(DSC)上在28°C _57°C有最大峰值；优选在44. 09°C具有最大峰值。
6.如权利要求5所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A有如图2所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
7.如权利要求1-4任一所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A有如图3所示的红外光谱。
8.如权利要求1-4任一所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的高效液相色谱(HPLC)纯度高干98. 5%。
9.ー种如权利要求I-8任一所述化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 (1)将如式I所示化合物的粗品和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液I:丙酮、丁酮、こ酸甲酷、こ酸こ酷、こ酸异丙酯、或こ酸叔丁酯； (2)搅拌并使溶液I降温，得到如权利要求1-8任一所述的化合物I的晶型A。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I)中，所述混合温度在30-800C ;优选 40-50°C。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，所述如式I所示化合物的粗品和溶剂的混合重量体积比为I : 2-50 (g ml);优选I : 5-20 (g ml)。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述搅拌时间在1-50小时；优选5-10小时。
13.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温至零下25°C至250C ;优选零下5°C至5°C。
14.一种如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 (I')将如式I所示化合物的粗品和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液I'丙酮、丁酮、こ酸甲酷、こ酸こ酷、こ酸异丙酯、或こ酸叔丁酯； (2/ )将溶液I'和低极性溶剂混合，得到溶液2'； (3')搅拌并使溶液2'降温，得到如权利要求1-8任一所述的化合物I的晶型A ； 所述的低极性溶剂选自下述的ー种或ー种以上的混合戍烷、正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、こ醚、异丙醚和甲叔醚。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I')中，所述混合温度在30-800C ;优选 40-50°C。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(I')中，所述如式I所示化合物的粗品和溶剂的混合重量体积比为I : 2-50 (g ml);优选I : 5-20 (g ml)。
17.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(2')中，溶液I'和低极性溶剂的混合比例(v/v)为0. 1-2 I;优选0.5-1 I。
18.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3')中，所述搅拌时间在1-50小时；优选5-10小时。
19.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3')中，降温至零下25°C至250C ;优选零下5°C至5°C。
20.一种如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A的用途，其特征在于，用于制备促进毛发增长的药物或化妆品。
21.ー种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A和药学上可接受的载体。
22.—种如权利要求21所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 将如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A和药学上可接受的载体混合，得到如权利要求23所述的药物组合物。
23.一种化妆品，其特征在于，所述的化妆品中含有如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A和化妆品上可接受的载体。
24.一种如权利要求23所述的化妆品制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 将如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A和可接受的载体混合，得到如权利要求23所述的化妆品。
全文摘要
本发明公开了一种结构式如I所示的化合物的晶型A及其制备方法和用途。所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰3.2±0.2°，5.4±0.2°，11.3±0.2°，16.7±0.2°，19.3±0.2°，19.8±0.2°，20.7±0.2°，22.8±0.2°和28.3±0.2°。
文档编号C07C405/00GK102816100SQ201110153348
公开日2012年12月12日 申请日期2011年6月9日 优先权日2011年6月9日
发明者何兵明, 唐志军, 郑居上, 季晓铭 申请人:上海天伟生物制药有限公司