专利名称：Carba-核苷合成及其中使用的新型中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备抗病毒化合物的方法和中间体。更特别地，它涉及具有连接至诸如嘌呤或喃唳酮等的氮杂环的环戍醇环的抗病毒CARBA-核苷(carbanucleoside)化合物的化学合成及用于这样合成的中间体，所述抗病毒CARBA-核苷化合物的例子为恩替卡韦(entecavir) (2_ 氨基-I, 9_ 二氢 _9_((IS, 3R, 4S) -4-羟基 _3_(羟甲基)-2-亚甲基环戊基)-286H-嘌呤-6-酮)。发明背景及现有技术恩替卡韦，结构式为
权利要求
1.制备通式(I)的抗病毒CARBA-核苷化合物的方法，所述方法包括将受保护的通式 (II)的环戊醇与适当受保护的嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸苷、胞嘧啶或其取代的衍生物反应，并随后将反应产物CARBA-核苷脱保护来制备通式(I)化合物的步骤
2.如权利要求I所述的方法，其中Ar表示苯基。
3.如权利要求2所述的方法，其中受保护的通式(II)的环戊醇的制备涉及将式(III) Corey内酯二醇通过与芳醛二甲基缩醛反应形成二氧戊环保护环，并形成通式(IV)化合物的步骤
4. 如权利要求3所述的方法，其中将通式(IV)化合物转化成通式(V)的环戊醇醛
5.如权利要求4所述的方法，其中通式(IV)化合物向环戊醇醛的转化受到以下影响 首先，将内酯环的氧代官能团还原成羟基，随后烯化形成乙烯基醚，然后进行双键的氧化来嵌入羟基并形成以下通式化合物，然后将其氧化来形成通式(V)的醛化合物
6.如权利要求5所述的方法，其中通过将化合物(IV)与二丁基氢化铝(DIBAL)在低于-20° C的温度下反应来完成化合物(IV)的内酯环的氧代官能团的还原。
7.如权利要求6所述的方法，其中通过与甲磺酰氯和三乙胺在极性溶剂的溶液中在低于-20° C的温度下反应来完成所述烯化形成乙烯基醚。
8.如权利要求7所述的方法，其中通过与3-氯苯甲酸反应来完成所述双键的氧化。
9.如权利要求8所述的方法，其中通过与高碘酸钠反应来完成氧化形成醛化合物。
10.如权利要求I所述的方法，其中所述氮杂环是在4位受保护的鸟嘌呤，来制备作为抗病毒CARBA-核苷产物的恩替卡韦。
11.如权利要求10所述的方法，其中在4位的保护基团为OBruOSi或Cl。
12.用于合成上述通式(I)的CARBA-核苷并具有上述结构通式(II)的中间体化合物， 其中Ar表示芳族核。
13.如权利要求12所述的化合物，其中Ar表示苯基。
14.用于合成上述通式(I)的CARBA-核苷并具有上述结构通式(IV)的中间体化合物， 其中Ar表示芳族核。
全文摘要
通过合成应用用于起始材料的羟基和烷基羟基的芳族保护基团，在多步合成的最后步骤中将其除去的方法来制备诸如恩替卡韦等的抗病毒活性的CARBA-核苷。对于合成最终产物的经济的并相对快的方法来说，这样的保护基团产生为固体的中间体，并在方法的不同阶段容易被纯化。
文档编号C07D473/34GK102933585SQ201180026406
公开日2013年2月13日 申请日期2011年5月30日 优先权日2010年5月31日
发明者迪诺·阿尔贝里科, 鲍里斯·高恩, 瑞安·彼哈瑞劳, 克雷格·迪克森, 约书亚·克雷顿, 瓦振司·雷克松 申请人:Alphora研究公司