碳环核苷及其医药用途和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开具式I的化合物以及此类化合物的医药上可接受的盐。本发明也公开制备此类化合物的过程、制备此类化合物时所用的中间体、以及此类化合物用于治疗炎症性皮肤病的用途。
【专利说明】碳环核苷及其医药用途和组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及碳环核苷以及其医药上可接受的盐、用于制备此类化合物的过程、制 备此类化合物时所用的中间体、包含此类化合物的医药组合物、以及此类化合物用于治疗 炎症性皮肤病的用途，炎症性皮肤病包括但不限于银屑病、湿疹及脂溢性银屑病。
【背景技术】
[0002] 当施用于患者时，上述碳环核苷及其医药上可接受的盐能够直接或间接产生抗炎 化合物。这样一种化合物可以通过水解作用产生或可能为代谢产物。这些化合物因此可用 于治疗银屑病和其他炎症性皮肤病。目前人们对发现上述疾病的新疗法深感兴趣。
[0003] 在一个实施例中，本发明涉及用于治疗银屑病的化合物、医药组合物以及方法。 银屑病是一种发生于皮肤上的慢性自身免疫性疾病。在银屑病中，错误的免疫信号导致 皮肤的生长周期加速，但该疾病的确切原因尚未知。该领域的研究表明，表皮细胞增生 加速以及过度增生与银屑病的发病有关系[Anderson et.al. ,Pathogenesis of skin disease，67(1986)]。银屑病也被认为是一种炎症性皮肤病，其中中性粒细胞与银屑病 病变有关联。而且，文献中也报导，银屑病斑块中花生四烯酸的水平要比正常组织中的 高。花生四烯酸的代谢产物在银屑病中扮演重要角色，因为它们是血管扩张剂以及中性 粒细胞的化学诱导剂。也已知，在银屑病病变中，应激引发的银屑病易感性相关RNA基因 (Psoriasis Susceptibility-related RNA Gene Induced by Stress, PRINS)、12R-月旨氧 合酶及IL-20活性显著增加。文献中也记录了银屑病斑块中角蛋白细胞的增生增强。已经 发现，在银屑病病变中，环腺苷酸（cAMP)水平降低，这可能会因为蛋白激酶激活降低而导 致对细胞分化的调节减弱。这些研究进一步表明，银屑病并不仅仅是一种表皮疾病[Farber et. Al. , Psoriasis:a disease of the total skin. I. Am. Acad. Dermat. 12. 150 (1985)； Powrie et. al. J. Cxp. Med. 179, 589 (1994)]。
[0004] 银屑病是一种常见病，据估计，全世界约3%的人口患有银屑病。仅在美国，就有 约2. 2%的人口患病。开发用于治疗此慢性病的新药物是一个值得奋斗的目标。已对锂、 3受体阻滞剂、抗疟剂、皮质类固醇类及非类固醇类抗炎药等多种非特异性药物进行研究， 以控制银屑病[Abel et. al. , .T. Am. Acad. Dermatol. 15, 1007 (1986) 1,然而，市面上尚无针 对此疾病的特异性药物。
[0005] 目前商业上用于治疗银屑病的化合物具有一或多个缺点，包括副作用、缺乏足够 的疗效以及给药方法不方便或不雅。因此，对于有效治疗药物的研究仍在继续。本发明涉 及用于治疗银屑病和其他炎症性皮肤病的新的和有效的化合物。
[0006] 已建立很好的用于评估治疗银屑病所用药物分子的功效的动物模 型[Schon et.al. ,Nature Med. 3，183-188 (1997) ;Wrone_Smith et.al.，J. Clin. Invest. 98, 1878 - 1887 (1996) ；Christofidou-Solomidou et. al. , J. Am.Pathol. 150, 631-639(1997) ；Nickoloff et.al.,J.Invest. Dermatol. 108, 539(1997)； Prens et. al. Clin. Dermatol. 13, 115-129 (1995) ； Carr o 11 et. al. , Cell 83,957-968(1995) ；Sundberg et.al. , Handbook of Mouse Mutations with Skin and Hair Abnormalities, 253-268 (1994) ；Boehncke et.al., Arch.Dermatol. Res. 286, 325-330(1994)and Boehncke et. al.，Nature379, 777(1996)]。
[0007] 阿巴卡韦（abacavir)，（_)顺式-[4-[2_氨基-6-环丙基氨基）-9H-噪 呤-9-基]-2-环戊烯-基]-1-甲醇，是一种具有2, 3-脱氢环戊烯环的碳环核苷，在 美国专利5, 034, 394号中被称作逆转录酶抑制剂。最近，报导了用于制备这类化合 物及中间体的一般合成策略[Crimmins, et. al. , J. Org. Chem. , 61, 4192-4193 (1996) and迎，8499-8509-4193 (2000)]。如下文所更详细地讨论，在一特定实施例中，本发明涉 及阿巴卡韦的新颖酯类，包括但不限于㈠顺式[4-[2_氨基-6-环丙基氨基）-9H-嘌 呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯（在本文中也称为Prurisol)及其医药上可接 受的盐。Prurisol是一种口服生物可利用化合物，用于治疗炎症性皮肤病，例如银屑病、湿 疹和脂溢性银屑病。
【发明内容】
[0008] 本发明涉及具有下式的化合物
[0009]
【权利要求】
1. 一种具有下式的化合物，
其特征在于，R1及R2独立选自氢、CO2C1-C4烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基，其 中所述烷基、烯基、及炔基的烷基部分可以是直链、支链或直链和支链的组合；一1:%:>-〇， 其中η为0至3 ; _(?2)n〇，其中n为1至2 ;C3-C7环烷基；含至多3个杂原子的三至十二 元杂环，其中所述杂原子独立选自N、0和S，且其中各杂环可视情况在一或多个碳原子处经 1至3个独立选自C1-C6烷氧基及O-C1-C6烷基的取代基取代； R3及R4独立选自氢及C1-C6烷基； R5及R6独立选自氢及-CO2C4H9 ; A选自共价键、0、S、Se、C1-C6烷基、及（CH2)nO,其中η为0至3的整数； X选自共价键、〇、S、及Se; B选自共价键、-CH2、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、反式-CH=CH-、顺式-CH=CH-、-C三C-、-CHR7-CHR8-、顺式或反式-CR7 =CR8-，其中R7 及R8 独立选自C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、及C3-C7环烷基；以及 Y选自0H、SH、0R9,其中R9为C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基、C3-C7环烷基、及（CH2)nOH，其中η为1至6的整数；以及NR9Rltl,其中R9及Rltl独立选自C1-C6烷基及C3-C7环烷基； 或其医药上可接受的盐。
2. -种具有下式的化合物，
或其医药上可接受的盐。
3. 如权利要求2所述的化合物㈠顺式[4-[2_氨基-6-环丙基氨基）-9H-嘌 呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯。
4. 一种如权利要求2所述的化合物（-)顺式[4-[2_氨基-6-环丙基氨基）-9H-嘌 呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯的医药上可接受的盐。
5. -种用于治疗炎症性皮肤病的医药组合物，其特征在于，包含抗炎有效量的如权利 要求1所述的化合物以及一医药上可接受的载体。
6. -种用于治疗炎症性皮肤病的医药组合物，其特征在于，包含抗炎有效量的如权利 要求2所述的化合物以及医药上可接受的载体。
7. 如权利要求5或6所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物呈剂量单位形式。
8. -种用于治疗银屑病、湿疹、或脂溢性银屑病的医药组合物，其特征在于，包含抗银 屑病、抗湿疹或抗脂溢性银屑病有效量的如权利要求1至4中任一项所述的化合物以及医 药上可接受的载体。
9. 一种治疗有治疗需要的患者的炎症性皮肤病的方法，其特征在于，包含向所述患者 给予有效治疗所述疾病的量的如权利要求1所述的化合物。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物为（-)顺式[4-[2_氨基-6-(环 丙基氨基）-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯（Prurisol)或其医药上可接 受的盐。
11. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述炎症性疾病为银屑病。
12. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述炎症性疾病为湿疹。
13. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述炎症性疾病为脂溢性银屑病。
14. 如权利要求9至12中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物为㈠顺 式[4_[2_氨基-6-(环丙基氨基）-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯 (Prurisol)〇
15. -种如权利要求1至4中任一项所述的化合物用于生产治疗有治疗需要的患者的 炎症性皮肤病的药物的用途。
16. 如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述化合物为㈠顺式[4-[2_氨 基-6-(环丙基氨基）-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯（Prurisol)或其 医药上可接受的盐。
17. 如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病为银屑病。
18. 如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病为湿疹。
19. 如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病为脂溢性银屑病。
20. 如权利要求15至19中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物为（-)顺 式[4_[2_氨基-6-(环丙基氨基）-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-羟基甲基乙酸酯 (Prurisol)〇
21. -种具有下式的化合物
-^ 〇
22. -种具有下式的化合物 ?
其特征在于，R1、R5、及R6独立选自由氢和-CO2C4H9组成的群组。
23. -种具有下式的化合物 其特征在于，R1、R5、及R6独立选目由氢和
-CO2C4H9组成的群组。
24. -种具有下式的化合物
其特征在于，其中R1、R5、及R6独立选自由氢和-CO2C4H9组成的群组。
【文档编号】C07D473/00GK104321323SQ201280068468
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2012年1月3日
【发明者】克里斯纳·梅侬 申请人:西尔秀特斯公司