Hec1活性的改善的调控剂及其方法
【专利摘要】本发明提供调控Hec1/Nek2相互作用的化合物、组合物和方法。所述化合物破坏Nek2/Hec1结合且可用作用于肿瘤疾病的化疗剂。
【专利说明】HEC1活性的改善的调控剂及其方法
[0001] 本申请要求2011年11月29日提交的美国临时申请61/564773号的优先权，且其 还与国际申请W0 2011/115998相关，这两个申请都通过引用结合到本文中来。 发明领域
[0002] 本发明的领域为与Heel活性的调控有关的各种化合物、组合物和方法，具体地 讲，本发明涉及抑制肿瘤细胞增殖和生长。
[0003] 背景 虽然与有丝分裂调节相关的机制在概念上对于试图降低肿瘤细胞生长是一个吸引人 的目标，但是具有高比活性和选择性及理想的药理学特性的化合物是难以捉摸的。例如，纺 锤体可以靶向具有相对较高活性的纺綞体毒素（例如，紫杉烷、长春花碱等），但许多纺綞 体毒素对于药学干预无法接受，因为这种毒素常常是非特异性的。
[0004] 为了改善治疗的特异性，可选择用于纺锤体和着丝粒调节或有丝分裂检验点控制 的组分，已经显示这些组分在功能上与癌症相关。例如，Heel为纺锤体检查点信号中的关 键组分，其在癌症中高度表达且在细胞分裂期间帮助保证染色体的恰当分离。Heel与包括 Nuf2、Spc24、Spc25和Zwint-Ι的各种其他着丝粒组分以及与有丝分裂激酶Nek2和Aurora B相互作用。Heel的过度表达是大量癌症和癌症细胞系的共同特点，且常可充当原发乳 癌及其他癌症的预后标记。基于Heel在肿瘤细胞生长中的显然重要性，已经使用抑制性 MA (siMA)来降低Heel表达且已经显示其至少在动物模型中具有显著的前途。然而，将有效 量的具有高特异性的siMA体内传送到肿瘤常常成问题。
[0005] 近年来，已经研发了各种小分子抑制剂来妨碍Nek2/Hecl相互作用。因为Nek2为 在有丝分裂中Heel的调节组分，所以预计取消He Cl/Nek2功能引起染色体错误分离和细胞 死亡。已经报道了多种有前途的化合物（参见，Qiu等，7； ifeiZ泛￡?.，2009，52 (6)，第 1757-1767页；Wu等，2008 Oct 15; 68(20) :8393-9),这些化合物具有显著的 杀死细胞活性且直接靶向HeCl/Nek2途径。在本文中论述的这些和所有其他外来材料全部 通过引用结合到本文中。在所结合的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的术语的 定义不一致或相反的情况下，本文提供的术语的定义适用，而参考文献中的术语的定义不 适用。然而，虽然所观察到的活性在至少一些情况下为有前途的，然而与溶解性、毒性和必 须使用相对较高的浓度以保持其效率的问题仍然存在。
[0006] 因此，仍然迫切需要用于抑制Heel的改善的化合物、组合物和方法，具体地讲，本 发明涉及所述化合物在癌症及其他增殖疾病的治疗中的用途。
[0007] 发明概述 本发明人已经发现能够选择性地破坏HeCl/Nek2复合物和/或选择性地防止Heel与 Nek2结合的某些化合物，因此，本文提供的化合物和组合物能够诱发癌症细胞中的异常有 丝分裂和细胞凋亡并且能够聚积亚G1细胞凋亡细胞。用所考虑的化合物处理细胞还可改 变许多细胞周期和细胞凋亡调节剂的表达。例如，具体地讲，所考虑的化合物可诱发胱天蛋 白酶3和PARP分裂，下调抗细胞凋亡调节剂（包括Mcl-1和XIAP)和诱发细胞周期蛋白 B1和细胞周期蛋白D1降解。所有上述细胞周期和细胞凋亡调节剂都是正常细胞生长中的 关键成员。因此，所考虑的化合物可用于取消HeCl/Nek2功能且可用于抗癌疗法，以抑制癌 症细胞增殖和/或诱发细胞死亡。
[0008] 在本发明构思的一个实施方案中，本发明的主题在于用于抑制Heel的各种化合 物、组合物和方法。更特定地讲，所考虑的化合物可包括根据式I的那些化合物：
【权利要求】
1. 具有根据式I的结构的化合物， 式I
或其药学上可接受的盐，其中： R1为氧、烧基、稀基、块基、烧氧基、芳基、齒素、硝基、氛基、环烧基、杂环烧基、环 烯基、杂环烯基、〇Ra、SRa、NRaRb、-S(0) 2Ra、-S(0)2NRaRb、-C(0)R a、-C(0)NRaRb、-NRaC(0) Rb、-NRaS (0) 2Rb、-N=CRaRb 或-NRaC (0) NHRb ; Ra和Rb独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、烷氧基、羟基、杂芳基、环烷基、杂 环烧基、环稀基或杂环稀基，或1^和Rb与它们所连接的氣原子一起为杂芳基、杂环烧基或杂 环稀基； R2、R3和R4独立地为氢、C「C6烷基、齒素或0R a ;且 R5为烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、苯基烯基、杂芳基烯基、苯基、杂芳基、杂环烷基或杂 环稀基； 其中R1、R2、R3、R4、R5、R a和Rb各自独立地任选被取代；且条件是 (I) 在R1和R2为甲基且R3为氢的情况下，R5不为噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、批 啶基、吗啉基、苯基或二甲氧基苯基； (II) 在R1、R2和R3为甲基的情况下，R5不为噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、吡啶基、 吗啉基、苯基、甲氧基苯基、二羟基苯基、羟基甲氧基苯基、三氟甲基苯基或二甲氧基苯基； (III) 在R1和R2为甲基且R3为羟基或甲氧基的情况下，R5不为苯基。
2. 权利要求1的化合物，其中1?1为烷氧基、3艮、0艮或-5(0)2艮，其中艮为烷基或任选 被取代的芳基，R 2、R3和R4独立地为氢或烷基，且其中R5为任选被取代的杂芳基。
3. 权利要求2的化合物，其中1?1为烷氧基、5艮、0艮或-5(0)2艮，其中艮为烷基或任选 被取代的芳基，R 2和R3为Q-C；烷基，且其中R5为任选被取代的吡啶基。
4. 权利要求3的化合物，其中R1为0Ra，其中Ra为任选被取代的芳基，R 2和R3为C「C6 烷基，且其中R5为任选被取代的吡啶基。
5. 权利要求1的化合物，其中所述噻唑环被选自以下的化合物取代：
6. 权利要求1的化合物，其具有根据式II的结构： 式II
其中X1和X2独立地为Η、烧基、稀基、块基、齒素、硝基、氛基、环烧基、杂环烧基、 环烯基、杂环烯基、〇Ra、NRaRb、-S(0)2R a、-S(0)2NRaRb、-C(0)Ra、-C(0)NR aRb、-NRaC(0) Rb、-NR aS (0) 2Rb、-N=CRaRb、-NRaC (0) NHRb 或-A1 (CH2) /2 (CH2) PA3 (CH2) qA4Rc ; 其中六1、六2、六3和六4独立地选自不存在、01 2、0^、0^13、0、順、顺3、5、50和302; 其中IT独立地为氧、烧基、稀基、块基、烧氧基、芳基、齒素、硝基、氛基、环烧基、杂环烧 基、环烯基、杂环烯基、〇Ra、SRa、NRaRb、-S (0) 2Ra、-S (0) 2NRaRb、-C (0) Ra、-C (0) NRaRb、-NRaC (0) Rb、-NRaS (0) 2Rb、-N=CRaRb 或-NRaC (0) NHRb ; 其中m、p和q独立地为0、1、2、3或4 ; Y 为 CH2、CHRa、CRaRb、0、NH、NR a、S、SO 或 S02 ; R1、R2和R3独立地为H、烷基、烷氧基或卤素； η为0、1或2 ; 其中X1和X2各自独立地任选被取代；
其中R。和Rd独立地为Ra。
7. 权利要求6的化合物，其中Y为0、S或S02。
8. 权利要求6的化合物，其中
9. 权利要求6的化合物，其中Y为0、S或S02，其弓
为，且其中R1、 R2和R3独立地为Η或烷基。
10. 权利要求9的化合物，其中X1和X2独立地为Η、烷基和烷氧基，且其中η为0或1。
11. 权利要求6的化合物，其中η为0。
12. 权利要求1的化合物，其具有枏据式III的结构： 式III
其中X1和X2独立地为Η、烧基、稀基、块基、齒素、硝基、氛基、环烧基、杂环烧基、 环烯基、杂环烯基、〇Ra、NRaRb、-S(0)2R a、-S(0)2NRaRb、-C(0)Ra、-C(0)NR aRb、-NRaC(0) Rb、-NR aS (0) 2Rb、-N=CRaRb、-NRaC (0) NHRb 或-A1 (CH2) mA2 (CH2) pA3 (CH2) qA4Rc ; 其中六1、六2、六3和六4独立地选自不存在、01 2、0^、0?儿、0、順、顺。5、50和302; 其中R。独立地为氧、烧基、稀基、块基、烧氧基、芳基、齒素、硝基、氛基、环烧基、杂环烧 基、环烯基、杂环烯基、〇Ra、SRa、NRaRb、-S (0) 2Ra、-S (0) 2NRaRb、-C (0) Ra、-C (0) NRaRb、-NRaC (0) Rb、-NRaS (0) 2Rb、-N=CRaRb 或-NRaC (0) NHRb ; 其中m、p和q独立地为0、1、2、3或4 ; Y 为 CH2、CHRa、CRaRb、0、NH、NR a、S、SO 或 S02 ; R1、R2和R3独立地为H、烷基、烷氧基或卤素； η为0、1或2 ; 其中X1和X2各自独立地任选被取代； 其中R。和Rd独立地为Ra;
13. 权利要求12的化合物，其中
14. 权利要求12的化合物，其中Y为0、S或S02，其中 且其中 R1、R2和R3独立地为Η或烷基。
15. 权利要求1的化合物，其具有选自以下的结构：
16.权利要求1的化合物，其具有选自以下的结构：
17. 权利要求1、15或16中任一项的化合物，其与离子组合，由此形成药学上可接受的 盐。
18. 权利要求1、15或16中任一项的化合物的代谢物。
19. 权利要求18的代谢物，其中R1为SRa，且其中在SRa中的S为砜或亚砜。
20. 药物组合物，其包含药学上可接受的载体和以当将所述组合物施用到哺乳动物时 有效破坏在所述哺乳动物中的Hecl/Nek2结合的浓度的权利要求1的任选作为药学上可接 受的盐的化合物。
21. 权利要求20的药物组合物，其还包含影响微管形成或降解的药物。
22. 权利要求20的药物组合物，其中所述化合物为权利要求16的化合物。
23. 权利要求20的药物组合物，其配制为可经口施用的药物或可注射的药物。
24. 破坏HeCl/Nek2相互作用的方法，其包括使HeCl/Nek2复合物与以有效破坏Nek2/ Heel结合的量的权利要求1的化合物接触。
25. 权利要求24的方法，其中所述接触所述Hecl/Nek2复合物的步骤在哺乳动物体内 进行，且其中所述化合物经口、局部或肠胃外施用。
26. 权利要求24的方法，其还包括共同施用影响微管形成或降解的药剂的步骤。
27. 治疗具有肿瘤疾病的哺乳动物的方法，其包括： 向有需要的哺乳动物施用以有效破坏HeCl/Nek2结合或破坏Nek2/HeCl复合物的量的 权利要求1的化合物。
28. 权利要求27的方法，其中所述施用步骤包括注射或经口施用所述化合物。
29. 权利要求27的方法，其还包括向所述患者施用第二抗肿瘤化合物。
30. 改善具有选自以下结构的结构的化合物的药物动力学参数的方法，
其包括形成所述化合物的甲苯磺酸盐的步骤。
31.药物组合物，其包含载体和具有选自以下结构的结构的化合物的甲苯磺酸盐：
【文档编号】C07D417/12GK104254534SQ201280068425
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2012年11月29日 优先权日:2011年11月29日
【发明者】Y-L.黄, S-H.闯, Y-S.E.李, J-J.黄, J.刘 申请人:泰纬生命科技股份有限公司