一种制备苦马豆素[(-)-Swainsonine]的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，涉及具有抗癌活性天然产物苦马豆素 [(-)-Swainsonine]的制备方法。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤即癌症，已成为仅次于血管疾病之后严重威胁人类健康的一类疾病。据 世界卫生组织统计，全球每年有1100万人被确诊为癌症患者。目前，在治疗癌症的三种方 法(手术、放疗、化疗)中，化学药物治疗是发展最快、应用最广的治疗方法。但市售的大多数 抗癌药物普遍具有相当程度的毒副作用、易产生耐药性和体内半衰期短等缺点。因此，新型 抗肿瘤药物的研究是当今生命科学中富有挑战性且意义重大的研究领域。
[0003] 天然产物苦马豆素[(-)-SwainS0nine]为1，2,8_三羟基-八氢吲哚里西啶生 物喊（1,2,8-trihydroxyoctahydroindolizdine),于1979年首次从澳大利亚灰苦马豆 (Swainsonacanescens)中分离到，是一种具有很强活性的天然产物。我国西北农林科技 大学的曹光荣教授于1989年从黄花棘豆中也分离出了苦马豆素，并证实了这种生物碱对 甘露糖苷酶有很强的抑制作用。随后，我国的顾百群、王凯、赵宝玉、黄有德等学者从甘 肃棘豆、茎直黄芪、变异黄芪中也分离得到了苦马豆素。直到2001年，我国学者童德文等 通过升华法和高效液相色谱分离法从甘肃棘豆中分离得到苦马豆素纯品，提取率分别为 0. 0014%和0. 0052%，含量非常低。
【主权项】
1. 一种制备苦马豆素[(-)-Swainsonine]的方法，其特征在于，按下述合成路线，
其中，X表示0或2H，R1表示取代基；R2表示-CH=CH2 ;-CH=CHCH3 ; 所述的化合物苦马豆素[(_)-Swainsonine]的合成包括从中间体1-10转化,其合成方 法包括所述的步骤1-8 : 步骤1 :化合物1在一种酸和一种醇的二氯甲烷中反应2-20小时后经过浓缩，得到化 合物2,不需要分离纯化； 步骤2 :化合物2与一种氧化剂在二氯甲烷中反应0. 5-10小时后，直接浓缩得到粗品 不经纯化直接与ー种亚磺酰胺在ー种脱水剂存在下反应10-50小时，纯化得到化合物3 ; 步骤3 :化合物3在一种有机溶剂中与ー种金属试剂和ー种路易斯酸存在下反应1-20 小时后经过浓缩硅胶柱层析得到4类化合物； 步骤4 :化合物4 (R2=CH=CH2;R2=CH=CHCH3)与一种卤代烃和ー种碱存在下在二氯甲烷 中反应1-30小时，经纯化后得到化合物5 ; 步骤5 :化合物4(R2=CH=CH2;R2=CH=CHCH3)与一种还原剂在ー种醚类溶剂中反应1-8小 时，淬灭，浓缩后直接与ー种卤代烃和ー种碱存在下反应10-60小时，浓缩后硅胶柱纯化到 化合物6 ; 步骤6 :化合物5 (或者6)在ー种钌催化剂存在条件下在ー种有机溶剂中反应1-50小 时，经浓缩硅胶柱层析后得到化合物7 (或者8); 步骤7 :化合物7 (或者8)溶于ー种醇与水的混合溶剂中，加入一种氧化剂反应3~ 50h，经浓缩柱纯化得化合物9 (或者10); 步骤8 :化合物9 (或者10)在氯化氢/甲醇中搅拌3小时浓缩后，溶于ー种醚类溶剂 中，加入ー种还原剂，搅拌2~20h，IM的氢氧化钠碱化后，氯仿萃取，浓缩，离子交换柱层 析，得到目标化合物。
2. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的酸是指对甲苯磺酸、樟 脑磺酸。
3. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的醇是指甲醇、乙醇、叔丁 醇、正辛醇。
4. 按权利要求3所述的制备方法，所述的醇是指甲醇和乙醇。
5. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的ー种氧化剂是指PCC、 DMP、DMS(V(OTC1)2。
6. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的亚磺酰胺是指烷基亚磺 酰胺、芳基亚磺酰胺。
7. 按权利要求6所述的制备方法，所述的亚磺酰胺是指叔丁基亚磺酰胺。
8. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的ー种吸水剂是指无水硫 酸镁、无水硫酸钠，分子筛、无水硫酸铜。
9. 按权利要求8所述的制备方法，所述的吸水剂是指无水硫酸铜。
10. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的ー种有机金属试剂是 指金属镁试剂、金属锌试剂、金属锂试剂。
11. 按权利要求10所述的制备方法，所述的ー种有机金属试剂是指1-烯丙基溴化镁试 剂和乙烯基镁试剂。
12. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的ー种路易斯酸是指氯 化锌、氯化镁、三氟化硼乙醚。
13. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的ー种卤代烃是指烯丙 基卤代烃。
14. 按权利要求13所述的制备方法，所述的卤代烃是指烯丙基溴和烯丙基氯。
15. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的ー种碱是指氢化钠、叔 丁醇钾、丁基锂。
16. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的ー种还原剂是指氢化 锂铝，硼烷二甲硫醚。
17. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的ー种卤代烃是指烯丙 基卤，烯丙基酰氯。
18. 按权利要求17所述的制备方法，所述的ー种卤代烃是指烯丙基溴和烯丙基酰氯。
19. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6中所述的ー种有机溶剂是指甲 苯，二氯甲烷，三氯甲烷。
20. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤7中所述的ー种醇溶液是指甲醇， 乙醇，叔丁醇，正己醇。
21. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤7中所述的氧化剂是指四氧化锇 /NMO,锇酸钾/NMO,高锰酸钾/KOH。
22. 按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤8中所述的还原剂是指氢化锂铝、 硼烷二甲硫醚。
【专利摘要】本发明属于化学合成领域，涉及具有抗癌活性苦马豆素[(-)-Swainsonine]的制备方法。本发明所述制备苦马豆素[(-)-Swainsonine]的技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂。本发明方法制备苦马豆素[(-)-Swainsonine]的成本能明显降低，在实验室中可方便实现10-100克级的制备，可适合大规模制备。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104628719
【申请号】CN201310554338
【发明人】魏邦国, 司长梅, 林国强
【申请人】复旦大学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年11月9日