新的核苷氨基磷酸酯化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供用于治疗黄病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染的新的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶。本发明还提供含有本发明的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物，以及本发明的化合物和组合物用于治疗黄病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染的应用。本发明的化合物具有好的抗HCV作用。
【专利说明】新的核苷氨基磷酸酯化合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的核苷氨基磷酸酯化合物、含有该核苷氨基磷酸酯化合物的组合物，以及所述化合物或组合物作为病毒感染性疾病治疗药物的用途，特别是作为病毒性肝炎治疗药物的用途。
【背景技术】
[0002]丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范围内流行的疾病，全球慢性感染者已超过2亿，埃及的慢性感染率为15%，巴基斯坦为4.8%，中国为3.2%，位列世界前三。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样，轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。
[0003]HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒,其与黄病毒科中的另外两个属即痕病毒属和黄病毒属的基因结构相似。目前，治疗HCV感染的标准方法有干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法。不过，仅50%的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。
[0004]另外，已开发的用于治疗HCV感染的药物包括蛋白酶抑制剂、噻唑烷衍生物、噻唑烷和N-苯甲酰苯胺、菲醌 、解旋酶抑制剂、核苷聚合酶抑制剂和胶霉毒素、反义硫代磷酸酯寡核苷酸、依赖于IRES的翻译的抑制剂、核酶以及核苷类似物等。
[0005]目前，核苷磷酸酯类化合物用于治疗黄病毒科病毒尤其是HCV感染是本领域的重要研发方向。W02006/065335公开了一种抑制HCV病毒的氟化吡咯并[2，3，d]嘧啶核苷化合物。US2006/0241064公开了用于治疗黄病毒科家族病毒如HCV引起的病毒感染的核苷化合物。W02008/121634公开了用于治疗哺乳动物病毒性感染的核苷氨基磷酸酯化合物。
[0006]尽管存在上述公开，目前仍然非常需要用于治疗和/或预防HCV感染的有效化合物。
【发明内容】
[0007]本发明的一个目的是提供用于治疗和/或预防HCV感染的通式I所示的新型核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶:
[0008]
【权利要求】
1.以下通式I的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，
2.根据权利要求1的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R1选自CV3烷基，R2为F，R3选自0H、H和甲氧基，R4选自H和C1^烷基，和R5选自C1^烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6选自 a)苯基-Y-，其中Y为不存在或选自Cy烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C2_4烯基_(C0)_、C2_4炔基- (CO)-、O、S、氨基和-N((V4烷基)或者，其中苯基任选被CV4烷基、卤素、硝基、C^4烷氧基、氰基、c2_4烯基、C2_4炔基、CV4酰氨基、卤代CV4烷基、卤代Cp4烷氧基、氨基、N(Ci_4烷基)2和Cu烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与五元或六元环一起构成苯并五元环或苯并六元环； b)杂环基-Y-，其中Y为不存在或选自CV4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C2_4烯基-(CO)-、C2_4炔基- (CO)-、O、S、氨基和-N((V4烷基)或者杂环基与其连接的Y —起构成双杂环，其中杂环基任选被Cu烷基、卤素、硝基、C^4烷氧基、氰1基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cj_4酸氣基、齒代Cu烷基、卤代Cy烷氧基、氨基、N((V4烷基)2和Cy烷基NHCO中的一个或多个取代；和
c)C1^4 烷基-O-C (O) -C2_4 烯基-、C1^4 烷基-O-C (O) -C24 烯基-C (O)-，其中 C^4 烷基任选被Cy烷基、卤素、硝基、CV4烷氧基、氰基、C2_4烯基、C2_4炔基、Ch酰氨基、卤代Cy烷基、卤代Cy烷氧基、氨基、N((V4烷基)2和Cy烷基NHCO中的一个或多个取代。
4.根据权利要求3的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6选自 a)苯基、苯基-Cu烷基-、苯基-C2_3烯基-、苯基-C2_3炔基-、苯基-O-、苯基-S-、苯基-NH-和苯基--N (C^3烷基)_、苯基_乙稀-(CO)-、蔡基_乙稀-(CO)其中所述苯基任选被Cy烷基、卤素、硝基、CV4烷氧基、氰基、C2_4烯基、C2_4炔基、Ch酰氨基、卤代Cy烷基、卤代Cy烷氧基、氨基、N(C1^4烷基)2和CV4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与苯基、噁唑、吡嗪或吡咯一起构成萘、苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基；
b)IH-咪唑基-Y-、I, 2，4-三氮唑基-Y-、I, 2，3-三氮唑基-Y-、噻唑基-Y-、I, 2，3-噻二唑基-Y-、I, 2，4-噻二唑基-Y-、I, 3，4-噻二唑基-Y-、噁唑基-Y-、I, 2，4-噁二唑基-Y-、I, 2，3-噁二唑基-Y-、l，3，4噁二唑基-Y-、嘧啶基-Y-、吡嗪基-Y-、哒嗪基_Υ_、喹喔啉基-Υ-、4Η-色烯-4-酮基-Y-、吡啶基-Y-、噻吩基-Y-、噻吩并[3，2-b]噻吩基_Y_，其中Y为不存在或选自甲基、乙基、乙烯、乙炔、乙烯-(CO)-、乙炔-(CO) -、0、S、氨基和-NCH2-，其中这些杂环基任选被Cu烷基、卤素、硝基、C^4烷氧基、氰1基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cj_4酸氣基、卤代CV4烷基、卤代Cy烷氧基、氨基、N(Ci_4烷基)2和CV4烷基NHCO中的一个或多个取代；和 c)甲基_0C (O) - = _、乙基 _0C (O)-=-、丙基-OC (O) - = _、异丙基 _0C (O)_ = _、丁基-OC (O) - = _、异丁基 _0C (O)-=-、叔丁基-OC (O) - = -ο
5.根据权利要求4的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6选自 a)苯基、苯基-(CH2)-、苯基-=-、苯基-=-C(O)-、苯基-=其中所述苯基任选被CV4烷基、卤素、硝基、Cy烷氧基、氰基、C2_4烯基、C2_4炔基、Ci_4酰氨基、卤代Cy烷基、卤代CV4烷氧基、氨基、N(C1^4烷基)2和Cy烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与噁唑、批嗪或吡咯一起构成苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基； b)IH-咪唑基、I, 2，4-三氮唑基、I, 2，3-三氮唑基、噻唑基、I, 2，3-噻二唑基、I, 2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、4H-色烯-4-酮基、吡啶基_、噻吩并[3，2-b]噻吩基、IH-咪唑基-(CH2) -、1，2，4-三氮唑基-(CH2) -、1，2，3-三氮唑基-(CH2)-、噻唑基-(CH2)-、I, 2，3-噻二唑基-(CH2) -、I, 2，4-噻二唑基-(CH2) -、I, 3，4-噻二唑基-(CH2)-、噁唑基-(CH2) -、I, 2，4-噁二唑基-(CH2) -、I, 2，3-噁二唑基-(CH2) -、I, 3，4 噁二唑基-(CH2)-、嘧啶基-(CH2)-、吡嗪基-(CH2) _、哒嗪基-(CH2)-、喹喔啉基-(CH2) -、4H-色烯-4-酮基-(CH2)-、吡啶基-(CH2)-、噻吩并[3，2-b]噻吩基-(CH2)-、IH-咪唑基-=_、1，2，4_ 三氮唑基-=-、1，2，3-三氮唑基-=-、噻唑基-=_、1，2，3-噻二唑基-=-、1，2，4-噻二唑基-=-、1，3，4-噻二唑基-=_、噁唑基-=_、1，2，4-噁二唑基-=_、1，2，3-噁二唑基-=-、1，3，4噁二唑基-=_、嘧啶基-=_、吡嗪基-=_、哒嗪基-=-、喹喔啉基-=-、4H-色烯-4-酮基-=_、吡啶基-=_、噻吩并[3，2-b]噻吩基-=-UH-咪唑基-三-、.1，2，4_三氮唑基-ξ _、1，2，3-三氮唑基-ξ -、噻唑基-ξ -、1，2，3-噻二唑基-ξ -、.1, 2,4-噻二唑基-三_、1，3,4-噻二唑基-三-、噁唑基-三-、1，2，4-噁二唑基-三-、.1,2，3-噁二唑基-ξ -、1，3，4噁二唑基-三-、嘧啶基-三-、吡嗪基-三-、哒嗪基-ξ -、喹喔啉基-E -、4H-色烯-4-酮基-ξ _、吡啶基-^ _、噻吩并[3，2-b]噻吩基-^ 其中这些杂环基任选被Cy烷基、卤素、硝基、CV4烷氧基、氰基、C2_4烯基、C2_4炔基、C1^4酰氨基、卤代Cy烷基、卤代Cy烷氧基、氨基、N (Cm烷基)2和Cy烷基NHCO中的一个或多个取代；和
c)甲基-OC (O) - = -ο
6.根据权利要求1至5之任一项的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6基团“苯基-Y-”或“杂环基-Y-”与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
7.根据权利要求1或2的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6基团、R7基团与所连接的苯环一起形成1，2，3，4-四氢化萘、2，3- 二氢-1H-茚、吲哚、苯并呋喃、喹喔啉、4H-色烯-4-酮、苯并[d]异噁唑、苯并[d]噁唑、苯并[c] [I, 2，5]噻二唑、苯并[b]噻吩、苯并二氢吡喃 -4-酮，这些稠环可以被卤素、C^6烷基、C^6烷氧基、卤代Cm烷基、卤代CV6烷氧基、苯基、氰基、C^6烷基-OC(O)-、CV6烷基-OC(O)-CH2-中的一个或多个取代。
8.根据权利要求1至7之任一项的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R1为CH3, R2为F，R3为OH, R4为CH3, R5为异丙基。
9.根据权利要求8的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6为苯基或苄基。
10.根据权利要求1的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，所述化合物是
11.药物组合物，其包含权利要求1-9之任一项的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶和药学可接受的载体。
12.权利要求1-9之任一项的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶或权利要求10的组合物在制备用于治疗黄病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
【文档编号】C07H1/00GK104031104SQ201410081865
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年3月7日 优先权日:2013年3月8日
【发明者】王勇, 赵立文, 张先, 毕胜, 高毅平, 陈宏雁, 王德忠, 南阳, 张仓, 李玉秀, 张迪 申请人:南京圣和药业有限公司