次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过 300-400目硅胶柱色谱进行分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液作为洗脱液，从 而得到所述式（III)化合物，产率为98. 1%。
[0054] 虫NMR(CDC13, 400MHz) :S8. 94 (d，J= 8. 0, 1H)，7. 85 (d，J= 8. 2Hz，1H)，7. 65 (t，J =7. 1Hz, 1H), 7. 62(d,J= 8. 3, 1H), 7. 52 (t,J= 7. 3Hz, 1H), 7. 39 (d,J= 7. 0Hz, 1H ),7. 33-7. 28(m,1H), 7. 14(d,J =8. 6Hz, 2H),7. 10 (d,J =8. 5Hz, 2H),6. 85 (d,J = 8. 6Hz, 2H)，6. 81 (d,J =8. 5Hz, 2H)，6. 53 (t,J =6. 6Hz, 1H) 3. 86(s,1H)，3. 79(s,3H)。
[0055] 实施例4
[0056]
[0057] 室温下，向反应釜中的适量有机溶剂DMSO中，加入lOOmmol上式⑴化合物、 180mmo式（II)化合物、5mmol催化剂Pd(dpbpf)Cl 2、8mmol有机配体Ll、18mmol助剂三氟 乙酸银和260mmol碱DMPA，然后升高温度至75°C，并在该温度下搅拌反应9小时；
[0058] 反应结束后，过滤，将滤液自然冷却至室温，然后调节pH值为6-7,然后加入饱和 碳酸氢钠水溶液，充分振荡，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过 300-400目硅胶柱色谱进行分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液作为洗脱液，从 而得到所述式（III)化合物，产率为98. 2%。
[0059] 4NMR(CDC13, 400MHz) :S8. 97(d，J= 8. 2Hz，1H)，7. 87-7. 83(m，1H)，7. 75-7. 71(m ，1H)，7. 56-7. 51(m，2H)，7. 36-7. 33(m，4H)，7. 28-7. 25(m，2H)，7. 20-7. 18(m，2H)，7. 12(d，J =8. 3Hz，2H)，6. 57(t，J =6. 7Hz，1H)。
[0060] 实施例 5-19
[0061] 实施例5-8:除将催化剂替换为Pd(TFA)#h，其它操作均不变，从而重复进行了实 施例1-4,得到实施例5-8。
[0062] 实施例9-12:除将催化剂替换为Pd (PPh3)4外，其它操作均不变，从而重复进行了 实施例1-4,得到实施例9-12。
[0063] 实施例13-16:除将催化剂替换为PdCl2(Py)#，其它操作均不变，从而重复进行 了实施例1-4,得到实施例13-16。
[0064] 实施例17-20:除将催化剂替换为PdCl2(cod)外，其它操作均不变，从而重复进行 了实施例1-4,得到实施例17-20。
[0065] 结果见下表1。
[0066]表1
[0067]
[0068] 由上表1数据可见，在所有的催化剂中，Pd (dpbpf)Cl2具有最好的催化效果，其它 催化剂导致产物产率均有明显甚至是显著的降低。
[0069] 实施例 21-36
[0070] 实施例21-24 :除将有机配体替换为L2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施 例1-4,得到实施例21-24。
[0071 ] 实施例25-28 :除将有机配体替换为L3外，其它操作均不变，从而重复进行了实施 例1-4,得到实施例25-28。
[0072] 实施例29-32 :除将有机配体替换为L4外，其它操作均不变，从而重复进行了实施 例1-4,得到实施例29-32。
[0073] 实施例33-36 :除将有机配体予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施 例1-4,得到实施例33-36。
[0074] 结果见下表2。
[0075] 表 2
[0076]
[0077] 由此可见，当存在有机配体时，产率相对于不存在有机配体有着大幅度的提高，而 在配体L1-L4中，L1-L2具有最为优异的效果，更进一步的，L1具有最好的效果。
[0078] 实施例 37-52
[0079] 实施例37-40 :除将助剂替换为对甲苯磺酸银外，其它操作均不变，从而重复进行 了实施例1-4,得到实施例37-40。
[0080] 实施例41-44 :除将助剂替换为乙酸银外，其它操作均不变，从而重复进行了实施 例1-4,得到实施例41-44。
[0081] 实施例45-48 :除将助剂替换为DDTC银盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实 施例1-4,得到实施例45-48。
[0082] 实施例49-52 :除将助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例 1-4,得到实施例49-52。
[0083] 结果见下表3。
[0084] 表 3
[0085]
[0086] 由此可见，当使用三氟乙酸银时可取得最好的技术效果，即便是与其非常类似的 乙酸银，其产率也明显低于三氟乙酸银。而当不使用助剂时，其产率反而要高于DDTC银盐， 这证明DDTC银盐并没有起到任何促进效果。
[0087]实施例53-64
[0088] 实施例53-56 :除将碱替换为DBU外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例 1-4,得到实施例53-56。
[0089] 实施例57-60 :除将碱替换为TMEDA外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例 1-4,得到实施例57-60。
[0090] 实施例61-64 :除将碱替换为DIPEA外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例 1-4,得到实施例61-64。
[0091] 结果见下表4。
[0092]表4
[0093]
[0094] 由此可见，当所有的碱中，DMPA具有最好的效果，其它碱均导致产物产率有显著的 降低。
[0095]实施例65-69
[0096] 除使用如下的有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,所使用 的有机溶剂、对应实施例和产物产率见下表5。
[0097]表5
[0098]
[0099] 由此可见，在这些有机溶剂中，DMS0具有最好的溶剂效果，其可以取得最好的产物 产率，而其它有机溶剂均导致了产率有一定程度的降低。
[0100] 综上所述，本发明提供了一种咪唑类稠环化合物的合成方法，所述方法通过催化 剂、有机配体、助剂、碱和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在医 药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
[0101] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示咪唑类稠环化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中， 于催化剂、有机配体、助剂和碱存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反应，从而 得到所述式（III)化合物，其中，R1选自H、C ^C6烷基或卤素； R2选自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或卤素； R3、心各自独立地选自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或卤素； X为卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为Pd (dpbpf) Cl2Q, 1'-双 (二-叔丁基膦）二茂铁二氯合钯）、Pd (TFA)2(三氟乙酸钯）、四（三苯基膦）钯 (Pd(PPh3)4)、二吡啶氯化钯（PdCl2(Py)2)、PdCl 2(Cod) (1，5_环辛二烯氯化钯）中的任意一 种，最优选为Pd(dpbpf)Cl2。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂中甲苯与琥珀酸二异辛 酯磺酸钠的体积比为6:1。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机配体为下式L1-L4 中的任意一种，优选为Ll或L2,最优选为Ll。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为对甲苯磺酸银、乙 酸银、DDTC银盐（二乙基二硫代氨基甲酸银）或三氟乙酸银中的任意一种，最优选为三氟 乙酸银。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为1，8-二氮杂二环 十一碳-7-烯（DBU)、四甲基乙二胺（TMEDA)、二甲氨基吡啶（DMPA)、N，N-二异丙基乙胺 (DIPEA)中的任意一种，最优选为DMPA。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔 比为1:1-2。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 04-0. 08。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与有机配 体的摩尔比为1:0. 06-0. 12。10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物与助剂的 摩尔比为1:0. 15-0. 25。
【专利摘要】本发明涉及提供了一种下式(III)所示咪唑类稠环化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、助剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H、C1-C6烷基或卤素；R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；R3、R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过催化剂、有机配体、助剂、碱和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105153152
【申请号】CN201510543822
【发明人】王帅
【申请人】王帅
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年8月28日