苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用图
【专利说明】
[0001] 本申请是针对申请日为2013年2月4日，【申请号】201310042669. 2,发明名称：苯 并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类苯并咪唑衍生物及其制备方法和医 药用途。
【背景技术】
[0003] 高血压（Hypertension)是最常见的心血管疾病，也是导致充血性心力衰竭、脑卒 中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。抗高血压药物 在高血压疾病的治疗与防治中起着关键作用。随着对高血压发病机制认识的不断深入，许 多具有较佳疗效的抗高血压药物，比如利尿剂、0 _受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素 转化酶抑制剂（ACEI，普利类）、血管紧张素II ATI受体阻断剂（ABR，沙坦类），不断发现并 成功应用于临床。经过多年的临床实践，确证ATI受体阻断剂沙坦类药物由于其降血压平 稳、疗效佳、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾 功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有较多优势，且不影响缓激肽降 解和前列腺素合成，从而不引起干咳和血管神经性水肿，现已成为全球抗高血压药物市场 的主流品种。虽然沙坦类抗高血压药物具有诸多优势，其降血压有效率大约为50-60%左 右，且具有一定程度的不良反应。因此，开发降压效果更强、不良反应更少，同时对其他疾病 如糖尿病具有理想疗效，并对靶器官有较佳保护作用的小剂量长效降压药已成为一个热门 的研究方向。
[0004] 一氧化氮作为信使物质和效应分子在哺乳动物体内具有极其重要的生理功能，包 括控制血管张力、神经传导、激素分泌、炎症及免疫反应等，此外对调节血管舒张功能、细胞 粘附至血管内皮及血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖以及保护缺血再灌注损伤等也有重要 作用。ACE抑制剂具有良好降压和靶器官保护作用。通过抑制ACE活性，一方面抑制了血管 紧张素II的生成而起作用；另一方面抑制了缓激肽等内源性活性肽的水解，导致体内缓激 肽浓度的增高，从而通过激活受体而增强eNOS活性。促进内皮超极化因子及N0释放， 进而发挥N0介导的舒张血管及抑制血小板聚集等作用。
[0005] 沙坦类ATI受体拮抗剂是一类选择性地与ATI受体结合，阻断Ang II作用，从而 导致血压下降的新型抗高血压药物。然而，与ACE抑制剂相比，ATI受体阻断剂缺乏N0介 导的调节功能，因此开发N0供体型ATI受体阻断剂，实现ATI受体阻断和体内N0功能增强 的双重功效，可对高血压具有更加有效的治疗效果，同时对其他心血管疾病的治疗具有潜 在价值。
[0006] 川考嗪（Ligustrazine，Lig)是伞形科植物川考和姜科植物温莪术根莖及大戟科 植物通风麻风树茎中的主要化学成分之一。药理研究证明，川芎嗪具有改善微循环、扩张血 管、增加动脉血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，对心血管疾病有显著疗效。 临床上广泛用于脑卒中、哮喘、肺气肿、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫综合征等疾病 治疗。其作用机制主要有清除自由基、抗脂质过氧化、保护冠脉内皮、促进心肌细胞能量代 谢、抗纤维化、调控凋亡相关基因c-f 〇S和bcl-2的表达、抗自由基损伤、影响细胞因子、钙 拮抗作用、抗心肌缺氧-复氧损伤、抗血管紧张素II致心肌肥大（阻断ATI受体）、扩张血 管、抗血小板聚集和血栓形成等。开发川芎嗪类ATI受体阻断剂，既可有效增强ATI受体阻 断剂抗高血压疗效，亦可达到对肝肾的有效保护作用，同时对其他心血管疾病亦具有潜在 的治疗意义，现有技术中尚未见有相关报道。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一系列苯并咪唑衍类生 物，包括川芎嗪和N0供体类衍生物，该类化合物在体内迅速释放出川芎嗪或N0,从而与阿 齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，减少不良反应，对患者肝肾具有较理想的 保护作用。
[0008] 为了实现本发明的目的，本发明采取的技术方案如下：
[0009] 通式I所示的苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
[0010]
[0011] 其特征在于，通式I中R代表
[0012] 进一步，R!代表 C2-Cs 烷基、C2-Cs 烯烃基、(：2-(；炔烃基、
（CH2)n0(CH 2) 苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中，b、c = 0、1、2、3、4、5或6 ;n、m =
u、:. 1、2、3、4、5 或 6 ;
[0013] 进一步，R2代表氢、卤素、三氟甲基、C 烷氧基、C 烷基、硝基、磺酰胺基、氨基 或臆基；
「00141 1#一步，R3代表 C「08烷氧基、C 2-C8_i经氧基、C 2-08块经氧基、（C「C6) 0 (C「C6)、 苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中，b、c = 0、1、2、3、4、5或6 ;
[0015] 进一步，1?4代表苯基、取代苯基、苯磺酰基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环、腈基、 三氟甲基、(；-(： 8烷氧基、CfCs硝酸酯或者CfCs烷基；
[0016] 进一步，馬代表苯基、取代苯基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环（优选川芎嗪取 代）、腈基、三氟甲基、（；-(：8烷氧基、cftyi酸酯、CfCs烷基、C烃基、C^(^炔烃基、
之（CH^CKCHi，其中， R3、R4、a、n、m的定义同前文所述；
[0017] 进一步，&和R 7代表氢、C「(：8烷氧基或C「Cs烷基；
[0018] 进一步，RjP R 9代表氢、C「心烷氧基、C「心硝酸酯或C「Cs烷基；
[0019] 所述的取代苯基是指一个或多个选自羟基、烷基、C 烷氧基、卤素、硝基、 氨基、腈基、三氟甲基、-CH = CHC02Rn取代的苯基，各取代基可相同或不同，其中的Rn代表 氢或Q-Q；烷基；
[0020] 所述的芳杂环是指含1-4个杂原子的5-7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自 0、S或N;
[0021] 所述的取代芳杂环为任选被一个或多个选自(^-(：6烷基、CfQ烷氧基、卤素的基团 取代，各取代基可相同或不同。
[0022] 本发明的通式I中具有代表性的化合物如下：
[0023] QR01002:(异丙基氧代碳醜氧）甲基乙氧基{[2'- (5-氧代-4, 5- _. 氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0024] QR01003:1-(异丙基氧代碳醜氧）乙基乙氧基{[2'-(5 -氧代-4, 5- 一. 氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0025] QR01004:乙醜氧基乙基乙氧基{[2, - (5-氧代-4, 5-二氛-1，2, 4-噁二 唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0026] QR01005 :特戊酰氧基甲基-2-乙氧基-1- {[2' - (5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二 唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0027] 01?01006:(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二 氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0028] QR01007 :6-(硝基氧酯）六氢基呋喃[3, 2-b]呋喃-3-基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0029] 01?01008:4-硝基氧丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1，2,4-噁二 唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0030] QR01009 :(4_ 苯基 _1，2,5，_ 噁二唑-2-氧化物-3-)甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0031] QR01010: (4-苯基-1，2, 5，-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯氧基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0032] 01?01011:4-(3-苯磺酰基-1，2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧丁基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0033] QR01012 :2_ 乙氧基-1-{[2'-(5_氧代-4,5-二氢-1，2,4_ 噁二唑）_3_基）联 苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸-(N-苯基-N' -羟基胍）酯；
[0034] QR01013 :5_甲基-2-硫代-1，3,-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0035] QR01014 : (3-甲基-5, 6-二氧-5, 6-二氢-1，4-二氧杂-2-)甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0036] QR01015:3-[羟基-乙二酸乙酯]-2-氧代-丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0037] QR01016:2-硝基氧乙基-2_ 乙氧基 _1- {[2, - (5-氧代-4, 5_ 二氛 _1，2, 4-噁二 唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0038] QR01017: (3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0039] QR01019:l-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）乙基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0040] QR01020: (3-甲基-1,2, 5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧）甲 基-2-乙氧基-(5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3_基）联苯-4-基]甲 基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0041] 01?01021:1-(3-甲基-1，2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧）乙 基-2-乙氧基-(5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3_基）联苯-4-基]甲 基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0042] 01?01023:4-(3-甲基-1，2,5-噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0043] 01?01025:3-(4-甲基-1，2,5-噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0044] QR01026 :4-(3_ 叔丁基-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0045] 01?01027:1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）异丁基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0046] 01?01028:1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）新戊基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0047] QR01029 :1-(6_甲基哒嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）乙基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0048] QR01030 :(异恶唑-5-甲氧基-氧代碳酰氧）甲基-2-乙氧基_1_{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，