一种艾格列净的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化工领域，涉及一种艾格列净，具体来说是一种艾格列净的制备方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病，随着居民生活水平的提高，糖尿病发病 率有逐年升高的趋势，糖尿病的防治已经引起全球各国政府及卫生部门的关注。世界各国 都对糖尿病药物的研究开发，投入了巨大的人力、物力和财力。糖尿病在临床分两种类型： 1、胰岛素依赖型糖尿病（即I型糖尿病）。2、非胰岛素依赖型糖尿病（即II型糖尿病）。II 型糖尿病发病率很高，约占糖尿病发病人数的90%左右。
[0003] 目前，临床治疗II型糖尿病的方法主要的是药物治疗。而已经上市的II型糖尿 病治疗药物有：磺脲类降糖药物、双胍类降糖药、a -葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类降 糖药、促胰岛素分泌剂、二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT) 2 抑制剂。
[0004] 钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT)2是一类低亲和力、高容量性的转运体系，特定表 达于肾小管S1段，是肾钠葡萄糖重吸收中的重要转运体，其功能异常可导致出现尿糖。针 对这一新靶点，SGLT2抑制剂这种新型的治疗方式便应运而生，通过抑制SGLT2,阻止了肾 小管对葡萄糖的重吸收，并排出过量的葡萄糖，从而达到降低血糖、治疗糖尿病的目的。艾 格列净作为SGLT2抑制剂的最新代表药物之一，日本Kotobuki于2014年1月批准其上市， 用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制。
[0005] Xiao-jun Wang等人报道了一条以5-碘（溴）_2_甲基苯甲酸为原料，经傅克反 应、取代反应和羰基还原后得到关键中间体VII，葡萄糖片段选择TMS保护的葡萄糖酸内 酯，在得到这两个关键中间体后，中间体VII在正丁基锂作用下与TMS保护的葡萄糖酸内酯 反应，不淬灭直接与甲磺酸的甲醇溶液反应得到化合物VI，经过乙酰基保护羟基后在三乙 基硅烷和三氟化硼乙醚的条件下还原得到化合物I。该路线基于锂试剂与TMS保护葡萄糖 内酯的反应，主要缺点是TMS保护基不稳定，偶联反应后需要二次保护羟基提纯，反应的操 作繁琐且产业化过程中产品质量不易控制。其路线如下：
[0006]
[0007] reaction condition:(a)TMSC1，NMM，DMAP，98%;(b)(C0C1)2, A1C13, DCM，95% ; (c)KTB,87%；(d)NaBH4, A1C13,93%； (e) iPrMgCl. LiCl, -10 〇C,85 % ；(f)AlCl3, Et3SiH, 70% .
【发明内容】
[0008] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种艾格列净的制备方法，所述 的这种艾格列净的制备方法解决了现有技术中的制备艾格列净的方法工艺复杂、提纯困难 的技术问题。
[0009] 本发明提供了一种艾格列净的制备方法，包括以下步骤：
[0010] 1)首先，由5-溴-2-氯苯甲酸与苯甲醚反应，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯 基-甲酮V ;
[0011]
[0012] 2)然后，5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮经过还原反应得到 5_溴-2-氯-4' -甲氧基二苯甲烷IV ;
[0013]
[0014] 3) 5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷与2, 3, 4, 6-0-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡 喃葡萄糖经过偶联反应得到关键中间体III ;
[0015]
[0016] 4)关键中间体III脱甲基得到关键中间体II ;
[0017]
[0018] 5)中间体II与⑶-3碘代四氢呋喃在碱性条件下成醚并脱去特戊酰基得到艾格 列净，
[0019]
[0020] 进一步的，在步骤1)中，所述的5-溴-2-氯苯甲酸与苯甲醚经过傅克酰基化反 应，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮。
[0021] 进一步的，在溶剂中，5-溴-2-氯苯甲酸先与氯化亚砜或草酰氯制备成酰氯，然后 与苯甲醚在路易斯酸的作用下反应，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮，控制温 度为0-80°C，优选20°C;反应2-18h，优选6h;所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、 二硫化碳、乙醚、硝基苯，优选二氯甲烷；溶剂的用量，按溶剂：5_溴-2-氯苯甲酸为1-10L : lmol，优选1L :lmol ;所述的路易斯酸为氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌，优 选氯化铝；所述路易斯酸的用量，按路易斯酸：5_溴-2-氯苯甲酸的摩尔比为0.8-2mol : lmol，优选 L 2mol :lmol〇
[0022] 进一步的，在步骤2)中，所述的5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮在溶剂 中，通过还原试剂的作用，经过还原反应得到5-溴-2-氯-4' -甲氧基二苯甲烷，溶剂选自 四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、2-甲基四氢呋喃、或者甲苯中的一种或多种，优选四氢呋 喃；反应时间为2-24h，优选6h ;还原试剂选自三氯化铝、四氯化锡、硼氢化钠、三氟乙酸、三 氟化硼乙醚、三氯化铁、四氢铝锂、二氯化锌、硫酸、二氯化钯、氧化铝中的一种或多种；优选 硼氢化钠和氯化铝；反应温度为0-100°C，优选65°C。
[0023] 进一步的，在步骤3)中，所述的5-溴-2-氯_4'_甲氧基二苯甲烷先与有机金 属试剂反应得到化合物IV'，5-溴-2-氯-4' -甲氧基二苯甲烷与有机金属试剂的摩尔比 为1 :0. 3-1. 0,控制温度为-20-35°C，反应时间为12-36h，；化合物IV'再与溴化锌和溴化 锂的混合物进行反应得到IV"，所述的化合物IV'与溴化锌和溴化锂的混合物的摩尔比为 lmol :0. 3-1. 2mol，所述的溴化锌和溴化锂的混合物之间的配比按摩尔比溴化锌：溴化锂 为lmol :lmol，反应溶剂为硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、四氢呋喃、己烷、或者戊烷中的一种 或多种，优选甲苯、二丁醚；控制温度为-l〇_55°C进行反应，优选0°C ;反应时间0. 2-6h，优 选lh ;IV"再与2, 3, 4, 6-0-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖反应得到关键中间体 III，反应溶剂为硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或多种，优选甲 苯、二丁醚；反应温度为25-145°C，优选100°C ;反应时间3-30h，优选12h。
[0024] 进一步的，所述的有机金属试剂为n-Hex(n_Bu)2MgLi，即5-溴-2-氯-4'-甲氧基 二苯甲烧与n-Hex(n_Bu) 2MgLi按摩尔比为lmol:0. 3-1. Omol反应得到IV'，优选摩尔比为 lmol:0? 5mol〇
[0025] 进一步的，在步骤（4)中，关键中间体III在溶剂中，通过脱甲基试剂作用经过脱 甲基化的反应得到关键中间体II，所用溶剂为二氯甲烷、乙酸、丁醚、或者溴苯中的一种或 多种，优选二氯甲烷；所述的脱甲基试剂为溴化氢、氯化氢、碘化氢、三溴化硼、三氯化硼、碘 化钠、氯化铝、氨基钠、氯化锂中的一种或多种，优选三溴化硼；反应温度为-30-100°C，优 选-15°C ;反应时间0? 5-25h，优选12h。
[0026] 进一步的，在步骤5)中，中间体II与（S)_3碘代四氢呋喃在溶剂中，在碱的作用 下成醚并脱去特戊酰基得到艾格列净，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、 氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、或者叔丁醇钾中的 一种或多种，优选碳酸铯。所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、或者水中的一种或多种， 优选甲醇；反应温度为-30-100°C，优选25°C ;反应时间0. 5-25h，优选2h。
[0027] 上述的艾格列净的合成路线，其反应过程方程式如下所示：
[0029] 本发明提高了反应收率，并没有产生其他的异构体杂质。纯度达到99 %以上，含量 上可以达到原料药的标准。
[0030] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明是利用廉价、易得的 5_溴-2-氯苯甲酸为原料合成艾格列净，克服了现有路线中合成艾格列净的收率过低，立 体选择性不易控制等缺点，本发明的合成路线产品容易提纯，具有操作简便，成本低，环境 友好等优点。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体的实施例对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
[0032] 核磁共振由Mercury-Plus300/Bruker500型核磁共振仪进行测定，德国Bruker公 司。质谱由Waters UPLC MS测定，美国Waters公司。
[0033] 实施例1
[0034]
[0035]向 500mL 单口瓶中加入 5-溴-2-氯苯甲酸（29. 45g，125mmol)，CH2Cl2(150mL)，滴 加几滴DMF，慢慢滴加草酰氯（13. lmL，137. 5mmol)，冒泡剧烈，滴毕室温反应2h，取样用甲 醇淬灭，TLC发现原料反应完全，减压浓缩得到无色油状物。
[0036] 向装有温度计、恒压滴液漏斗和干燥管的1000mL三口烧瓶中加入苯甲醚 (12. 2g，112. 5mmol)，三氯化铝（18. 4g，137. 5mmol)，CH2Cl2(200mL)，降至-10 °C，滴加 上述制备酰氯的CH2C12溶液，控制滴加过程不超过-5°C，滴毕缓慢升至室温20°C，反 应6h，TLC检测发现原料反应完全，将体系倒入200mL的冰盐酸（约2M)中，静置分层， 水相用CH 2Cl2(50mLX2)萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无5-溴-2-氯 苯甲酸为止，干燥后浓缩得5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮V为无色油状 物（36. 2g，lllmmol)，低温放置为无色晶体，收率为99 %。4 NMR(500MHz，CDC13) 8 7. 86 (s, 1H), 7. 78 (s, 1H), 7. 76 - 7. 74 (m, 1H), 7. 73 (s, 1H), 7. 38 (s, 1H), 7. 01 (s, 2H), 3. 7 9 (s, 3H). ESI-MS m/z: 324. 9/326. 9 (M+l) +
[0037] 实施例2
[0038]
[0039] 向装有温度计、回流冷凝管、干燥管的250mL三口烧瓶中加入5-溴-2-氯 苯基-4-甲氧基苯基-甲酮（20g, 62. 02mmol)，THF(lOOmL)，室温搅拌下加入 NaBH4(39.33g，310.08mmol)，分批加入 AlCl3(20.67g，155.04mmol)，体系冒泡剧烈，加 料完毕加热回流反应6h，TLC检测原料反应完全，停止反应。体系降至室温后慢慢倒入 80mL冰水中，剧烈搅拌0.5h，自然升至室温，静置分层，水相用乙酸乙酯（30mLX3)萃 取，合并有机相，用饱和氯化钠（l〇〇mLX2)洗涤，干燥浓缩后得到5-溴-2-氯-4'-甲 氧基二苯甲烷IV为无色油状物（18. 35g，58.89mm〇l)，低温放置得白色固体，HPLC检 测纯度为 99. 0 %，收率为 95. 0 %。4 N