一种n-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种N-(2,3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺的合成方法。
【背景技术】
[0002]N-(2,3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺的分子结构式为：
[0003]
[0004]N-(2,3_环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺是一个非常重要的医药中间体，应用在抗血 栓新药利伐沙班（Rivaroxaba)及消化道促动力剂枸橡酸莫沙必利等药物的生产过程中。
[0005]目前，N-(2,3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺的合成方法有多篇报道。合成方法 也有如下几种：一是Yashihito Hayashi等人采用邻苯二甲酰亚胺钾和环氧氯丙烷反应 路线，在120°C下反应5小时得到80%收率的产物，环氧氯丙烷既作反应物也作为溶剂。 同样的原理，Rolf Skupin等人将温度提高到140-150°C后，收率为67%。（丄六111.〇16111. Soc，1995. 117. 11220-11229 和 Journal of Fluorine Chemistry. 92, 1998, 157-165);二 是D. H. Ball等人使用邻苯二甲酰亚胺钾盐和环氧溴丙烷在DMF中35°C -40°C搅拌反应5 小时以79 %的收率得到产物（J.Org.Chem. 1963. 28(6). 1589-1593)。同样的原理，专利 US6875884中将反应温度提高到120度，反应时间为3小时后以51 %的收率得到产品；三 是Ji-Wang Chern等人提出的以环氧丙醇和邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu光延反应。具 体操作是在三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯存在下，于四氢呋喃中室温搅拌18小时，收率 为 72 % (Tetrahedron letters. 39. 1998. 8483-8486);四是专利 US6875875B2 提出的以 邻苯二甲酰亚胺与手性环氧氯丙烷为底物的路线，在相转移催化剂存在的条件下先得到 N-(3-氯-2-羟基丙基）邻苯二甲酰亚胺，再在叔丁醇钾作用下关环生成手性目标产物。前 面三种为一步法合成，第四种为二步法合成。
[0006] 在现有文献提及的一步法中，反应原料提及的环氧溴丙烷、环氧丙醇及大量过量 的环氧氯丙烷，均成本昂贵。此外，需要使用昂贵的相转移催化剂或Mitsunobu催化剂，反 应条件要求高，转化率低。
[0007] US6875875B2提及的二步法，反应机理实际上是开环加成反应和Williamson醚化 的原理。反应速度慢，收率低，氧化反应的条件分子内醚化反应要求苛刻，且中间产物需要 分离后再进行醚化反应。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种N_(2, 3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺的合成方法，本发 明工艺具有原材料成本低、转化率高、生产效率高、污染小，且每一步反应条件温和、反应过 程简单易控等优点。
[0009] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的，一种N-(2, 3-环氧丙基）邻苯二甲酰 亚胺的合成方法，采用邻苯二甲酰亚胺钠盐、氯丙烯及芳基过氧酸在一个反应器内经缩合、 氧化两步合成制得N-(2, 3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺。
[0010] 化学反应方程式如下：
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[0012] 缩合反应采用邻苯二甲酰亚胺钠盐与氯丙烯在溶剂中进行反应，由于氯丙烯分子 中的氯原子非常活泼，故而反应虽然是固-液两相反应，却无需相转移催化剂即可获得非 常高的转化率。第一步反应的产物为3_(邻苯二甲酰亚胺基）丙烯。
[0013] 反应历程：
[0014]
[0015] 反应机理为SN1亲核取代过程。邻苯二甲酰亚胺钠盐形成邻苯二甲酰亚胺负离子 作为亲核基团，氯丙烯中的氯原子因为碳_碳双键的存在而极易离去，3号位的碳正离子稳 定性好。反应速度取决于丙烯碳正离子的稳定性强弱及邻苯二甲酰亚胺负离子的亲核能力 大小。一方面，邻苯二甲酰亚胺钠盐为强碱，只要其在溶剂中有一定的溶解度，其负离子的 亲核性就非常强，经试验比对得知邻苯二甲酰亚胺钠盐在中等极性溶剂中较之在强极性溶 剂中有更大的溶解度；另一方面，由于氯丙烯中有碳-碳双键存在，其3号位的碳正离子在 极性溶剂中的稳定性要大于非极性溶剂；同时，由于邻苯二甲酰亚胺钠盐是强碱性试剂，当 其与质子化溶剂混合时，会产生电离出H离子的化学平衡、从而影响反应的收率。综合考虑 到以上因素，本发明选择非质子中等极性的乙腈、二氯甲烷及三氯甲烷为反应溶剂。考虑到 邻苯二甲酰亚胺钠盐的溶解度及溶剂的价格，溶剂的使用量为邻苯二甲酰亚胺钠盐质量的 5-10 倍。
[0016] 反应温度由邻苯二甲酰亚胺钠盐在所选溶剂中的溶解度大小而决定。当选用溶剂 对邻苯二甲酰亚胺钠盐的溶解度大时，反应所需要的温度就低；反之，反应所需的温度就相 对要高一点。邻苯二甲酰亚胺钠盐在乙腈中的溶解度要大于在二氯甲烷、三氯甲烷中的溶 解度，故而选用乙腈为溶剂时反应温度要低于溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷时的温度。当溶剂 为乙腈时，本发明选择的反应温度为〇°C -30°C ;当溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷时，本发明选 择的反应温度为〇°C至所选溶剂的沸点，反应后期为回流反应。二氯甲烷的沸点是39°C，三 氯甲烷的沸点是61°C。
[0017] 理论上，缩合反应中，邻苯二甲酰亚胺钠盐与氯丙烯的摩尔比为1/1。由于邻苯二 甲酰亚胺钠盐的强碱性会影响下一步氧化反应，且价格较之氯丙烯更为昂贵。氯丙烯过量 时可以使反应平衡更容易向右移动。故而实际操作中选择氯丙烯过量。另一方面，氯丙烯 过量太大时，过量的氯丙烯需要通过试验手段去除，否则带入到环氧化反应体系中，要消耗 氧化剂，造成原料浪费、副反应多等问题。综合上述问题再考虑到市售原料的实际含量、原 材料成本等因素，本发明选择邻苯二甲酰亚胺钠盐与氯丙烯的摩尔比为1八1. 0-1. 1)。过量 的氯丙稀及生成的氯化钠不经分离，直接带入下一步反应。
[0018] 反应终点可以简单地从反应体系的PH值变化来判断。反应过程中，用吸管吸取少 量反应液滴在浸过蒸馏水的PH试纸上。随着反应的进行，PH值的变化是从强碱性到中性， 再到弱酸性的过程。当PH值在7以下时，即可认为邻苯二甲酰亚胺钠盐已经反应完毕，反 应结束。反应时间为2-5小时。
[0019] 第二步反应为3-(邻苯二甲酰亚胺基）丙烯和芳基过氧酸进行烯烃环氧化反应， 生成目标产物。这一反应即为经典Prilezhaev氧化反应，反应方程式及化学历程如下：
[0020]
[0021] 反应是芳基过氧酸对烯烃亲电进攻的过程。从反应历程可以看出，如果参与反应 的烯烃双键分子中有给电子取代基，或者芳基过氧酸分子中有吸电子取代基的话，均有利 于反应向右进行。从结构上来看，3-(邻苯二甲酰亚胺基）丙烯分子中的碳-碳双键位于末 端，末端没有给电子基团，而4号位的N原子接有两个羰基，降低了反应活性。为了使反应 快速进行，需要采用较强的氧化剂。另外由于分子中的亚胺环及环氧丙基的环状结构在有 水存在的酸性条件下易发生开环反应，故而不能选择高浓度的过氧乙酸、双氧水、过甲酸等 含水含无机酸催化剂的强氧化剂。本发明选择过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二 甲酸为氧化剂。当氧化剂过量时，反应更容易完全。考虑到中间产物中有少许第一步投料 带入的过量氯丙烯，氧化剂与邻苯二甲酰亚胺钠盐的摩尔比为（1. 1-1. 3)/1。
[0022] 缩合反应副产物氯化钠及氧化反应生成的芳酸副产物均为固体。为了保证反应体 系有较好的流动性、避免溶剂量太少而使得反应体系过于粘稠、传质效果不好等因素，也为 了使芳基过氧酸与体系混合初期放热缓慢、温度易控，本发明将芳基过氧酸先配成质量分 数约为15-25%的溶液再滴加到体系参加反应，配制溶液的溶剂和缩合反应选用的溶剂一 致。
[0023] 氧化反应生成的副产物为芳基过氧酸还原生成的对应结构的苯甲酸衍生物，过苯 甲酸、间氯过氧苯甲酸及单过氧邻苯二甲酸还原副产物分别是苯甲酸、间氯苯甲酸及邻苯 二甲酸，及时将它们移出体系有利于反应平衡向右移动。它们在常温下均不溶于二氯甲烷 及三氯甲烷，所以当反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷时，反应温度选择常温以下，反应生成 的副产物以固体形式析出体系，反应顺利向右进行，两步反应总收率最高可达94%。
[0024] 考虑到芳基过氧酸的来源、价格及后处理操作，当反应溶剂为乙腈时，氧化剂仅仅 选择间氯过氧苯甲酸这一种。