一种房颤复律新化合物及制备方法、医药组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药学领域，具体涉及一种式I所示的房颤复律新化合物或其药学上 可接受的盐及制备方法、医药组合物以及其作为治疗或预防特别是作为心房纤维性颤动药 物中的用途。
【背景技术】
[0002] 心房纤颤(简称"房颤"，Af)是临床最常见的心律失常之一。据统计，在60岁以上 人群中，房颤发生率为1%，并随年龄的增加而增加。仅在美国，该病患者的人数就达到220 万。房颤具有极高危险性，是目前发生猝死的主要危险因素之一，尤以80岁以上的老年人 为甚。
[0003] 房颤的发生会增加血栓栓塞、心力衰竭等并发症，加速病情进展及增加病死率。房 颤引起的心悸、气短、乏力症状也严重影响了患者的生活质量。《ACC/AHA/ESC房颤处理指 南2006》指出房颤治疗策略应体现个体化，对确诊房颤进行评估，以确定是阵发性、持续性 还是永久性房颤，明确有关心脏或心外因素，综合分析后采取综合措施。虽然近年来房颤的 射频消融有了飞速发展，但药物治疗仍然是一线治疗，有时甚至是唯一可行的方法。
[0004] 国内外多项流行病学资料显示，心房颤动可以增加发生脑卒中、痴呆、心力衰竭的 风险，增加总死亡率40%~90%。国内大规模流行病学研究显示心房颤动总患病率为0. 77%， 患病率随年龄增长而增加。2010年欧洲心血管病学会（ESC)公布的心房颤动治疗指南将 其分成5类：首次诊断的心房颤动、阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长程持续性心房颤 动和永久性心房颤动。心房颤动治疗的5项原则包括：抗凝治疗、预防血栓形成、缓解症状、 治疗基础心脏病和诱因、控制心室率、恢复并维持窦性心律，即控制节律。节律控制与心室 率控制是心房颤动治疗的两大策略。
[0005] 药物复律适用于那些时间不超过半年、心房不大、无结构性心脏异常、触发因素已 经去除的阵发性或持续性房颤。转复药物包括la类、Ic类和III类抗心律失常药，这些药 物主要作用于心房，延长心房肌的动作电位时程和有效不应期。选用复律药物时需考虑房 賈页持续的时间。
[0006] 实际工作中，对于症状明显，需要急诊转复的患者而言，具有急诊转复房颤作用的 抗心律失常药物或许仍然具有不可或缺的应用价值。尽管传统抗心律失常药物尚有诸多不 尽人意之处，但目前全球对新型抗心律失常药物的探索和研发依然没有停止。
[0007] 目前临床用于治疗房颤的药物较多，包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、氟卡尼、碘 胺酮、普罗帕酮、多非利特等，其中大多数为钠通道或钾通道的阻滞剂。但这些药物并不总 是有效，而且因为不是选择性地作用于心房，故会引起一些严重的不良反应，尤其值得注意 的是，由于这些药物对心室也有作用，因此有可能造成前心律失常及尖端扭转性心律失常 等。
[0008] 研发一种新型的、具有心房选择性的抗心律失常药物是今后抗心律失常药的发展 方向，尤其是研发一种选择性作用于心房离子通道的混合性钠/钾通道阻滞剂。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种房颤复律新化合物或其药学上可接受的盐及其制备方 法与含有该新化合物的药物组合物和作为心房纤维性颤动的预防药或治疗药中的用途。
[0010] 具体地说，本发明提供了一种下列通式I所示的房颤复律新化合物或其药学上可 接受的盐：
[0011] 其中，n为0~4,优选n为0~2。
[0012] 本发明还提供了一种房颤复律新化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其技 术路线如下：
其中步骤7米用二氯乙臆作为尚去基团。
[0013] 本发明也提供了一种房颤复律新化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接 受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、 丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸 盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、富马酸盐，优选盐酸盐及酒石酸盐。
[0014] 本发明提供的医药组合物在不改变心律的情况下，能促进心肌弛缓机能。
[0015] 本发明提供的医药组合物可以是以下的途径给药：口服、局部、肠胃外、舌下、直 肠、阴道和鼻内。其中肠胃外给药选自皮下注射、静脉内注射、肌内注射、硬膜外注射、胸骨 内注射和输注；口服给药为片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、缓释片和缓释胶囊。
[0016] 本发明的又再一目的是提供一种房颤复律新化合物或其药学上可接受的盐的医 药组合物在制备心房纤维性颤动的预防药或治疗药中的用途。
[0017] 本发明提供的一种房颤复律新化合物，是作用于心房离子通道的混合性钠/钾通 道阻滞剂，具有心房高度选择性，具有良好的社会效益，有广阔的市场应用前景。
【具体实施方式】
[0018] 下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本 发明范围的限制。
[0019] 实施例1:化合物I i盐酸盐的制备 制备技术路线如下：
1) (3R)-羟基吡咯烷(步骤1)的制备 向干燥的5L圆底烧瓶中，依次加入（-)-(4R)-羟基-L-脯氨酸（400g，3. 05mol)、甲 基异丁基甲酮（30. 6g，0. 306mol)和聚乙二醇600(1300 ml)，升温至150°C搅拌7 h，TLC鉴 别反应终点[展开剂：乙酸乙酯（v):甲醇（v):二氯甲烷（v)=20:l:l]，反应完毕，减压蒸馏， 收集85~86°C /133 Pa馏分，得淡黄色油状物（3R)-羟基吡咯烷242. 8 g，收率91. 4%， [a ]D2° 5. 9° (c 3. 6,甲醇），GC (归一法）98. 1%，直接用于下一步反应。
[0020] 2) (R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(步骤2)的制备 向干燥的5L圆底烧瓶中，依次加入（3R)-羟基吡咯烷（241g，2. 77mol)、二氯甲 烷（1100 ml)和三乙胺（477ml，3.44mol)，冷却至 0°C ~5°C，缓慢滴加（Boc)20(748 g， 3. 43mol)的二氯甲烷（320ml)溶液，滴毕维持0°C~5°C反应1. 5h，再于室温反应16h。TLC 鉴别反应终点[展开剂：乙酸乙酯（v):石油醚（v)=l:5]，反应完毕，滴加饱和枸橼酸溶液 (约2500 ml)调pH至5,静置分层，分出二氯甲烷层，有机层依次用水和饱和氯化钠溶液 各1600ml洗涤，无水Na2S0 4干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得黄色油状物（R) -N-叔 丁氧羰基-3-羟基吡咯烷468g，收率90. 3%，GC (归一法）97. 6%，直接用于下一步反应。
[0021] 3) (R)-N-叔丁氧羰基-3-苄氧基吡咯烷(步骤3)的制备 向10L干燥的反应釜中，加入60%氢化钠（133g，0. 55mol)和无水THF(5400ml)，冷 却至0°C~5°C，在此温度下，滴入含（R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷（467g，2. 5mol) 的无水THF(1800ml)溶液，滴毕搅拌lh，加入溴苄（500g，2.9mol)的无水THF(360 ml) 溶液和溴化四丁铵（90g，0. 29mol)，室温搅拌20h，TLC鉴别反应终点[展开剂：乙酸乙酯 (V):甲醇（V):二氯甲烧（V)=5:2:5]，反应毕，加入水（2800 ml)，搅拌lOmin，用乙酸乙酯 (2200mlX3)萃取，有机层依次用水（1500mLX3)和饱和氯化钠溶液（1500mLX3)洗涤， 无水Na 2S04干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物（R)-N-叔丁氧羰基-3-苄氧基吡咯 烷663g，96. 5%，HPLC归一法含量95. 8%，直接用于下步反应。
[0022] 4) (3R)-苄氧基吡咯烷(步骤4)的制备 向20L干燥的反应釜中，加入（R)-N-叔丁氧羰基-3-苄氧基吡咯烷（650g， 2. 34mol)，冷却至0°C~5°C，在此温度下，滴入8%甲酸（10L)，搅拌lh后升至室温 继续搅拌3h，TLC鉴别反应终点[展开剂：乙酸乙酯（v):甲醇（v):二氯甲烷（v) =5:1:5]， 反应毕，反应混合物减压浓缩至干，剩余物加饱和碳酸钾溶液（2000 ml)调pH至7,用 正丁醇（1000ml X 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶 于甲基叔丁醚（2500ml)，20 °C~25 °C下通入氯化氢气体至pH2,加入水（800ml)，搅拌 30min，分出水层，用乙酸乙酯（650mlX3)洗涤，加40%氢氧化钠溶液调pH至12,用乙酸 乙酯（700ml X 3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物 (3R)-苄氧基吡咯烷351g，收率85. 0%。HPLC归一法含量97. 1%，直接用于下步反应。
[0023] 5)反-[(3R) -3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇(步骤5)的制备 向10L干燥的反应釜中，依次加入乙醇（2500ml)、（3R)_苄氧基吡咯烷（337g， 2.13mol)、碳酸钾（295g，2.15mol)和顺-1,2-环氧环己烷（32.5ml，3.2mol)，加热回 流3.5h，TLC鉴别反应终点[展开剂：乙酸乙酯（v):甲醇（v):二氯甲烷（v)=l :l:10]，反 应毕，冷却至室温，加入水（4000 ml)，用lmol/L盐酸（1100ml)调pH至4,用乙酸乙酯 (2800mlX2)洗涤，加40%氢氧化钠溶液（360ml)调pH至12,再用乙酸乙酯（2800mlX3) 萃取，合并萃取液，无水Na 2S04干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得黄色油状物 反-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇516 g，收率88. 2%。HPLC归一法含量95. 3%， 直接用于下步反应。
[0024] 6) (1R，2R)-[(3R)_3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇(步骤6)的制备 向10L干燥的反应釜中，加入反-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇（496g， 1.8mol)及异丙醇（2400ml)，搅拌溶解，於 20 ~25°C下滴加（+)_DIPT(350g，0.9mol)的 异丙醇（3400ml)溶液。滴毕于0°C~5°C搅拌12h，抽滤，所得灰白色固体用异丙醇重结 晶，得（1R，2R)_[ (3R) -3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇AD-二对甲基苯甲酰酒石酸 盐（382g)。该固体悬浮在水（2020ml)和甲基叔丁醚（1340ml)的混合液中，用10%盐酸 (1340ml)调pH至1。分出有机相，水相用甲基叔丁醚（1340mlX2)洗涤，再用30%氢氧化 钠溶液调pH至10,用甲基叔丁醚（2020ml、1000ml)萃取。合并有机层，无水Na 2S04干燥， 过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得黄色油状物（1R，2R)-[(3R)_3-苄氧基-1-吡咯烷基] 环己醇158g，收率31. 8%。ee值99. 4%，[HPLC法：色谱柱：大赛璐AD-H柱；流动相：乙腈 (含 0.2% 二乙胺）；检测波长 210 nm;柱温30°C;流速 0.5 ml/min]。[a]D2° -62.1 ° (c 10,氯仿） 7) 2-(2, 3-2H-1, 4-苯并二噁烧-6-基）乙基-2, 2, 2-二氯乙酰胺(步骤7)的制备 向10L干燥的反应釜中，加入6-羟基-1，4-苯并二噁烷（360g，2. Omol)及二氯甲 烷（4500ml)搅拌溶解，冷却至0°C~5°C，分次小心加入氢化钠（1608,4.0111〇1，60%矿物 油中），在0 °C~5 °C下搅拌3h，维持该温度，在20min内滴加三氯乙睛（433g，3. Omol)， 继续搅拌1小时，HPLC检测原料6-羟基-1，4-苯并二噁烷基本消耗完毕后，将反应液中 小心倒入冰水（2000ml)中淬灭反应，搅拌30min，静置分层，分液，有机相用饱和食盐水 (1200mlX3)萃取，无水Na 2S04干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂后得到类白色固体 粉末2-(2, 3-2H-1，4-苯并二噁烷-6-基）乙基-2, 2, 2-三氯乙酰胺604g，收率93. 1%。 mp53 ~56。(：。HPLC 含量 96. 5%。
[0025] 8) (3R) _1_[ (1R, 2R) _2-[2_ (1，4_苯并二噁烷基）乙氧基]环己基]_3_节氧