亚胺（4. 4mmol，2. 0当量），催化剂二甲氨基吡啶。 室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗 涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01011，其结构经LCMS谱图和核磁共振 氢谱图得到双重确证。
[0127] 实施例11
[0128] 2-乙氧基-1- {[2' - (5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基] 甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸-(N-苯基-N' -羟基胍）酯的合成
[0130] QR01000-IN-01(2.2mmol，1.0 当量）与 QR01012-IN-03(2.6mmol，1.2 当量）溶解 在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰亚胺（4. 4mmol，2. 0当量），催化剂二甲氨基吡啶。 室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗 涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01012,其结构经LCMS谱图和核磁共振 氢谱图得到双重确证。
[0131] 实施例12
[0132] (5-甲基-2-硫代-1，3，_间二氧杂环戊烯-4-基）甲基-2-乙氧基-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的 合成
[0133]
[0134] 将 QR01000-IN-01(2.2mmol, 1.0 当量）与 QR01013-IN-04(2.6mmol, 1.2 当量）， 溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10°C，加入碳酸钾（2. 6mmol 1. 2当量），对甲苯磺酰 氯（2. 6mmol，1. 2当量），催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙 酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物 QR01013,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
[0135] 实施例13
[0136] (3-甲基-5, 6-二氧-5, 6-二氢-1，4-二氧杂-2-)甲基-2-乙氧基-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的 合成
[0138] 将 QR01000-IN-01(2. 2mmol，1. 0 当量）与 QR01014-IN-04(2. 6mmol，1. 2 当量）， 溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10°C，加入碳酸钾（2. 6mmol，1. 2当量），对甲苯磺酰 氯（2. 6mmol，1. 2当量），催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙 酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物 QR01014,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
[0139] 实施例14
[0140] 3-[羟基-乙二酸乙酯]-2-氧代-丁基-2-乙氧基-(5-氧代-4, 5-二 氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
[0141]
[0142] 将 QR01000-IN-01 (2. 2mmol, 1. 0 当量）和 QR01015-IN-01 (3. 3mmol, 1. 5 当量）溶 解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺（4. 4mmol，2. 0当量），加热至65°C，TLC监测反 应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有 机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01015,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱 图得到双重确证。
[0143] 实施例15
[0144] 2-硝基氧乙基-2-乙氧基-1- {[2' - (5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基） 联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
[0146] 将 QR01000-IN-01 (2. 2mmol，1. 0 当量）与 QR01016-IN-01 (3. 3mmol，1. 5 当量） 溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10°C，加入碳酸钾（2. 6mmol，1. 2当量），对甲苯磺酰 氯（2. 6mmol，1. 2当量），催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙 酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物 QR01016,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
[0147] 实施例16
[0148] (3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）甲基-2-乙氧基_1-{ [2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的 合成：
[0149]
[0150] 步骤（1):在 50ml 三口瓶中加入 QR01006-IN-01(500mg，3.29mmol)，二氯甲烷 (10mL)，氯甲酸氯甲酯（460mg，3. 6mmol)，混合液控温在-2度，滴加P比啶（0. 32mL)控制温度 不超过3°C，滴加完毕反应液升温到室温下搅拌过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:3)监测 原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干，得到1. lg黄色油状物，制备板纯化得到620mg黄色 液体，收率：77. 3%。LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物的结构。
[0151]
[0152] 步骤⑵：在 50mL 三口 瓶中依次加入 QR01000-IN-01 (0? 77g，1. 69mmol)， QR01017-IN-01 (0? 62g，2. 54mmol)，N-甲基吡咯烷酮（15mL)，三乙胺（0? 34g，3. 39mmol)。混 合液在65°C下搅拌2小时，TLC点板（二氯甲烷：甲醇=10:1)，反应完全。
[0153] 后处理：将反应液倒入75mL水中，加IN HC1调节pH值到6-7,溶液呈白色乳状 液，加甲基叔丁基醚萃取（50mL)，饱和NaCl洗两次（50mL*2)，无水Na 2S04干燥，旋干，得到 1. 2g黄色液体，硅胶柱纯化后得到586mg白色胶状物，LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物 QR01017的结构。
[0154] 实施例17
[0155] 1_(3,5,6_三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的 合成
[0156]
[0157] 步骤（1):在 50ml 三口瓶中加入 QR01006-IN-01(500mg, 3. 29mmol),二氯甲烷 (10mL)，氯甲酸1-氯乙酯（460mg，3. 6mmol)，混合液控温在-2°C，滴加吡啶（0. 32mL)控制 温度不超过3°C，滴加完毕反应液升温到室温下搅拌过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:3) 监测原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干，得到1. lg黄色油状物，制备板纯化得到650mg 黄色液体。LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物的结构。
[0158]
[0159] 步骤⑵：在 50mL 三口 瓶中依次加入 QR01000-IN-01 (0? 77g，1. 69mmol)， QR01019-IN-01 (0? 62g，2. 4mmol)，N-甲基吡咯烷酮（15mL)，三乙胺（0? 34g，3. 39mmol)。混 合液在65°C下搅拌2小时，TLC点板（二氯甲烷：甲醇=10:1)，反应完全。
[0160] 后处理：将反应液倒入75mL水中，加IN HC1调节pH值到6-7,溶液呈白色乳状 液，加甲基叔丁基醚萃取（50mL)，饱和NaCl洗两次（50mL*2)，无水Na 2S04干燥，旋干，得到 1. 2g黄色液体，硅胶柱纯化后得到550mg白色胶状物，LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物 QR01019的结构。
[0161] 实施例18
[0162] (3-甲基-1,2, 5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧）甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯的合成
[0163]
[0164] 具体操作同实施例16,将QR01006-IN-01，更改为QR01020-IN-01，其他不变；
[0165]
[0166] 具体操作同实施例16,将QR01017-IN-01，更改为QR01020-IN-02,其他不变；
[0167] LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01020的结构。
[0168] 实施例19
[0169] 1-(3-甲基-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧）乙基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯的合成
[0170]
[0171] 具体操作同实施例17,将QR01006-IN-01，更改为QR01020-IN-01，其他不变；
[0173] 具体操作同实施例17,将QR01019-IN-01，更改为QR01021-IN-01，其他不变；
[0174] LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01021的结构。
[0175] 实施例20
[0176] 4_(3_甲基-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧基-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的 合成
[0178]在 100ml 单 口瓶中 QR01000-IN-01(1. 46g, 3. 2mmol)溶解在 25mLN，N-二甲基甲酰 胺中，依次加入（〇. 5g，3. 85mmol)QR01020-IN-003,对甲苯磺酰氯（0. 73g，3. 85mmol)，碳酸 钾（0. 88g，6. 4mmol)和催化量的（0. 06g)N，N-二甲基吡啶胺，室温搅拌反应3小时，点板 (石油醚：乙酸乙酯=1 :3)检测有一个新点，还有少量原料Q R 01020-1 N-01剩余。
[0179] 后处理：反应液中加入50毫升水，乙酸乙酯萃取（60ml*3)，有机相用100毫升饱 和碳酸氢钠洗，100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到1. 9g黄色油状 液体，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=1. 5:1-1:2)，得到800mg白色固体，收率：44. 4%。
[0180] 附图1的LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01023的结构，LCMS谱图中，MS+ : 569. 2〇
[0181] 实施例21
[0182] 3_(4_甲基-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧基-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的 合成
[0184] 具体操作同实施例20,将QR01020-IN-01，更改为QR01025-IN-01，其他不变；
[0185] LCMS谱图和HNMR确证了目标化合物QR01025的结构。
[0186] 实施例22
[0187] 4_(3_叔丁基_1，2,5_噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5_氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的 合成
[0189] 具体操作同实施例20,将QR01020-IN-01，更改为QR01026-IN-01，其他不变；
[0190] LCMS谱图和HNMR确证了目标化合物QR01026的结构。
[0191] 实施例23
[0192] 1_(3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）异丁基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0193]
[0194] 具体操作同实施例16,将氯甲酸氯甲酯，更改为氯甲酸1-氯异丁酯，其他不变；
[0196] 具体操作同实施例16,将QR01018-IN-01，更改为QR01027-IN-01，其他不变；
[0197] LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01027的结构。
[0198] 实施例24
[0199] 1_(3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧）新戊基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0200]
[0201] 具体操作同实施例16,将氯甲酸氯甲酯，更改为氯甲酸1-氯新戊酯，其他不变；
[0202]
[0203] 具体操作同实施例16,将Q