2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0049] QR01031 :(1_甲基咪唑-4-甲氧基-氧代碳酰氧）甲基-2-乙氧基_1-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0050] QR01032 :(1_甲基吡咯-3-甲氧基-氧代碳酰氧）甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0051] QR01033 甲基吡咯-3-甲氧基-氧代碳酰氧）乙基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0052] QR01034:4-(3-硝酸甲基-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯；
[0053] QR01035:4- {-2 乙氧基-1- [ (2 ' - (5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联 苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸-5, 6-二氢-4H-环戊基[c] {[1，2, 5]噁二唑-2 氧化物}_1甲酯
[0054] QR01036:4- (3-腈基-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物）甲基-2-乙氧基-1- {[2' - (5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
[0055] 上述化合物QR01002-QR01036对应的化学结构式如下：
[0056]
}
[0059] 本发明还提供了通式I所示的化合物的多种制备方法：
[0060] (1)在碱存在下阿齐沙坦与酰化剂反应生成混合酸酐，该混合酸酐在碱存在下与 相应的醇反应得到阿齐沙坦酯，其中Ri。没有特殊要求；
[0061]
[0062] (2)阿齐沙坦与二氯亚砜在催化剂存在下反应生成酰氯，该酰氯与相应的醇在碱 存在下反应得到阿齐沙坦酯；
[0063]
[0064] (3)阿齐沙坦与所需的烷基化试剂在碱存在下反应得到阿齐沙坦酯；
[0065]
[0066] (4)阿齐沙坦与相应的醇在缩合剂存在下进行酯化反应得到阿齐沙坦酯；[0067]
'1
[0068] (5)当R代表-^?1〇[^02取代基时，制备方法包括阿齐沙坦与不同链长的卤代烷 基醇反应得到酯，再与硝酸银反应，制得通式I化合物；或者在DCC/DMAP的催化下，阿齐沙 坦与二醇类化合物反应得到酯，再与发烟硝酸反应，制得通式I化合物；
[0070] 上述反应式中X代表Cl、Br或；
[0071] (6)当R代表
驭代基时，制备方法：在DCC/DMAP的催化下，阿齐沙坦与 N-芳基-N' -羟基胍缩合制得通式I化合物；
[0072] 具体反应步骤如下：
[0073]
[0074] (7)当R代纟
时，制备方法：在 DCC/DMAP或者Et3N/N-甲基吡喏烷酮条件下，阿齐沙坦与呋咱氮氧化物类（Furoxan)NO供 体缩合得到通式I的化合物；
[0075] 具体反应步骤如下：
[0077] (8)通式I中R代$
;制备方法如下：
[0079] 与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：
[0080] 1、本发明公布了一系列苯并咪唑类衍生物，主要包括和川芎嗪，一氧化氮供体， (5-甲基-2-硫代-1，3,-间二氧杂环戊烯-)甲醇成酯及（3-甲基-5, 6-二氧-5, 6-二 氢-1,4-二氧杂-2-)甲醇成酯的衍生物。
[0081] 2、本发明的新化合物进入体内后迅速代谢为阿齐沙坦以及川芎嗪或释放出一定 水平的N0,从而大大增强了阿齐沙坦抗高血压活性。
[0082] 3、川芎嗪类ATI受体阻断剂，既可有效增强ATI受体阻断剂抗高血压疗效，亦可达 到肝肾的有效保护作用。
【附图说明】
[0083] 图1为实施例23制备得到的产物QR01023的LCMS谱图，MS+ :569. 2;
[0084] 图2为实施例23制备得到的产物QR01023的核磁共振氢谱图。
【具体实施方式】
[0085] 下面申请人将结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，目的在于使得本 领域技术人员更清楚地了解本发明，但以下内容不应以任何方式被理解为对本发明的权利 要求书请求保护的范围的限制。
[0086] 若未特别指明，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手 段。
[0087] 实施例1
[0088](异丙基氧代碳酰氧）甲基-2-乙氧基-1_{ [2' -(5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁 二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
[0089]
[0090]将 QR01000-IN-01 (2. 2mmol，1. 0 当量）和 QR01002-IN-01 (3. 3mmol，1. 5 当量）溶 解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺（4. 4mmol，2. 0当量），加热至65°C，TLC监测反 应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有 机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01002,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱 图得到双重确证。
[0091] 实施例2
[0092] 1-(异丙基氧代碳酰氧）乙基-2-乙氧基-1- {[2' - (5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁 二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
[0093]
[0094]将 QR01000-IN-01 (2. 2mmol，1. 0 当量）和 QR01003-IN-01 (3. 3mmol，1. 5 当量）溶 解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺（4. 4mmol，2. 0当量），加热至65°C，TLC监测反 应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有 机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01003,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱 图得到双重确证。
[0095] 实施例3
[0096] 乙酰氧基乙基-2-乙氧基-1- {[2' - (5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基） 联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
[0097]
[0098]将 QR01000-IN-01 (2. 2mmol，1. 0 当量）和 QR01004-IN-03 (3. 3mmol，1. 5 当量）溶 解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺（4. 4mmol，2. 0当量），加热至65°C，TLC监测反 应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有 机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01004,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱 图得到双重确证。
[0099] 实施例4
[0100] 特戊酰氧基甲基-2-乙氧基-1-{ [2' -(5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二 唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
[0101]
[0102] 将 QR01000-IN-01 (2. 2mmol，1. 0 当量）和 QR01005-IN-01 (3. 3mmol，1. 5 当量）溶 解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺（4. 4mmol，2. 0当量），加热至65°C，TLC监测反 应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有 机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01005,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱 图得到双重确证。
[0103] 实施例5
[0104] (3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-基）甲基-2-乙氧基-(5-氧代-4, 5-二 氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
[0106]将 QR01000-IN-01 (2. 2mmol, 1. 0 当量）与 QR01006-IN-01 (2. 6mmol, 1. 2 当量） 溶解在20ml二甲基甲酰胺中，降温至10°C，加入碳酸钾（2. 6mmol，1. 2当量），对甲苯磺酰 氯（2. 6mmol，1. 2当量），催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙 酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物 QR01006,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
[0107] 实施例6
[0108] 6-(硝基氧酯）六氢基呋喃[3,2-b]呋喃-3-基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的 合成
[0109]
[0110]将 QR01000-IN-01(2. 2mmol，1. 0 当量）与 QR01007-IN-01(2. 6mmol，1. 2 当量） 溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10°C，加入碳酸钾（2. 6mmol，1. 2当量），对甲苯磺酰 氯（2. 6mmol，1. 2当量），催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙 酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物 QR01007,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
[0111] 实施例7
[0112] 4-硝基氧丁 -2-乙氧基-1- {[2' - (5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基） 联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
[0114]将 QR01000-IN-01(2. 2mmol，1. 0 当量）与 QR01008-IN-02(3. 3mmol，1. 5 当量） 溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10°C，加入碳酸钾（2. 6mmol，1. 2当量），对甲苯磺酰 氯（2. 6mmol，1. 2当量），催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙 酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物 QR01008,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
[0115] 实施例8
[0116] 3-(4-苯基-1，2,5，-噁二唑-2-氧化物-3-)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的 合成
[0117]
[0118]将 QR01000-IN-01(2. 2mmol，1. 0 当量）与 QR01009-IN-02(2. 6mmol，1. 2 当量） 溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10°C，加入碳酸钾（2. 6mmol，1. 2当量），对甲苯磺酰 氯（2. 6mmol，1. 2当量），催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙 酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物 QR01009,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
[0119] 实施例9
[0120] 3-(4_苯基-1，2, 5,-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯氧基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯的合成
[0122] 将 QR01000-IN-01(2. 2mmol, 1. 0 当量）与 QR01010-IN-02(2. 6mmol, 1. 2 当量）浴 解在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰亚胺（4. 4mmol，2. 0当量），室温搅拌过夜。反 应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品 经柱层析纯化得到目标化合物QR01010,其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确 证。
[0123] 实施例10
[0124] 4-(3-苯磺酰基-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物_3_)氧丁基-2-乙氧 基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢-1,2, 4-噁二唑）-3-基）联苯-4-基]甲基}-lH-苯并 咪唑-7-羧酸酯的合成
[0125]
[0126] QR01000-IN-01(2.2mmol，1.0 当量）与 QR01011-IN-05(2.6mmol，1.2 当量）溶解 在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰