mg/kg 11*3.1% +1±3% 1.0 mgfkg 12±9.2% -5±2' 2.0 mg/kg 15±6.5% +4±3% G)R〇i017 0.5 mg/kg 25+6,2% -1Q±3% 1.0 mg/kg 38±3.5% -22±6% 2.0 mg/kg 46±2.6% -28±5% QRaiOlS
[0269] 0.5 mg/kg 24+4,0% -12+4% 1.0 mg/kg 38±3.8% 25±8 JA 2.0 rng/kg 45±7.5% -28±6% QR01020 0.5 mg/kg 25±4.3% -15+3% 1 .〇mg/kg 34±6.8% -28±6% 2.0 mg/kg 48±2.6% -25±8% QR01021 0.5 mg/kg 15±2 1% -6+5% 1.0 mg/kg 28±4.5% -3±6% 2 0 mg, kg 32±5.2% -12±5% QR01023 0.5 mg/kg 18±2 3% 8±5% 1.0 mg/kg 32±8.1% -16:±7% 2.0 mg/kg 42±4.67〇 -23±6% QR01025 0.5 mg/kg 18±3 4% 4±6% 1.0 mg/kg 22±4.5% -7±5% 2.0 mg/kg 28±3.2°/〇 -7±3%： QR01026 0.5 mg/kg 16±2.8% 8±60/〇 1.0 mg/kg 24±6.5% 10±5%
[0270] 2.0mg/kg 31+2.8% -1脚％ QR01027 0.5 mg/kg 14±2.0% -2±3°/〇 1.0 mg/kg 18±2.9% 5±3°/〇 2.0 mg23±4 6% -6±4% QR01028 0. 5 mg/kg 15±0.9% 6±2% 1.0 mg/kg 18±4.2% -6±4% 2.0 mg/kg 25±3.6% -12±5% 0 剛 020 0 J mg/kg 12±2 1 % 4±3°/〇 1.0 mg/kg 15±4.3% -5±2% 2.Q rnq kq 24±5.2% 8±27〇 QR01030 Q J mg/kg 18±2.0% 12±6% 1. Q mg/kg 25±3.6% -20±6% 2.0 mg/kg 30±4"6% 18±7% QRO1031 0.5 mg/kg 18±3.5% -11 ±5% 1.0 mg/kg 25±5.7% 18±6 J4> 2.0 mg/kg 32±2.6% 17±5% QR01032
[0271] 0 .5 rrtg/kg 20+4.1 % -8±6% 1 .〇mg/kg 28±3.1% -9+4% 2.0 mg/'kg 35±4.6% 9x5% QR01033 0.5 mg/kg 19±2.1% -8±2% 1.〇mg/kg 26±3.7% -1S±6% 2.a mg/kg 32±4.0% -19+7% QR01034 0.5 mg/kg 23±1.9% 12±8% 1.〇mg/kg 36±4.8% 15±7°〇 2.0 mg/kg 45±6.0% -21+7% QR01Q35 0.5 mg/kg 20±3.1% 14±6% 1.0 mg/kg 28±4.5% 23±6°〇 2.0 mg/kg 36±4.6% 26±5% QR01Q36 0.5 rrtg/kg 19+3.5% -12+9% 1.〇mg/kg 38±4.2% -18±7% 2.0 mg/kg 46±5.0% 247%
[0272] 结论：在结扎肾动脉大鼠高血压动物模型中，本发明制备的所有测试化合物均显 示不同程度的降血压作用，其中 QR-01005, QR-01009, QR-01017, QR01019, QR01020, QR0102 3, QR01034和QR01036的降血压作用强度明显优于阳性药物阿齐沙坦酯，降血压作用持续 时间与阿齐沙坦脂接近。给药后24小时，阳性药阿齐沙坦脂的降压作用为20%，QR-01005 为 21%，QR01009 为 25%，QR01017 为 20%，QR01019 为 26%，QR01020 为 15%，QR01023 为 18%，QR01034为25%，QR01036为24%，降压作用与阿齐沙坦脂相接近。其他化合物，如 QR01003, QR01008, QR01011, QR01021, QR01032 和 QR01035 的最大降血压效果与阿齐沙坦脂 相近。本发明制备的所有测试化合物对结扎肾动脉大鼠心率均有一定的降低作用，表明除 显著的降血压作用外，该类化合物尚具有一定程度的降心率作用。
[0273] 2. 口服苯并咪唑衍生物多次给药对自发性高血压大鼠（SHR)的降压作用
[0274] 雄性SHR(北京维通利华实验动物技术有限公司，北京），40周龄，体重250-300 克，随机分成5组，阴性对照组（0. 5% CMC-Na)、阳性对照组（阿齐沙坦酯，由武汉启瑞药业 光谷生物城研发中心药物化学部合成提供，配制在〇. 5% CMC-Na中），受试化合物低，中，高 三个剂量组（所有化合物均配制在〇. 5 % CMC-Na中），每组4-5只动物，每天给药一次，连续 给药14天，每次给药1小时后测定血压和心率。测血压前，大鼠用39°C的循环水浴尾套给 鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法（BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公 司，北京市海淀区上地十街一号）测定大鼠给药前、灌胃给药后的血压和心率，每个时间点 测三次取平均值。最大降血压作用（％)=给药后最大降血压值/给药前血压值X100%。
[0275]表2. 口服苯并咪唑衍生物对自发性高血压大鼠（SHR)的降压作用
[0276] 化合物 最大降血压作用 第一天给药 第七天给药 第14天给药 |川'1:.对盼，0.5 CMC-Na, 1.0 ml/kg 8±2.4 % 6.8±2.1 % 7.5±2.5 % 阿齐沙坦酯，I.Omgkg 32+3.5 % 34+2.S% 36+3.6 % QR01003 0.5 mg/kg 18±4.6 % 21 ±6.3 % 17±6.8 % 1 0 mg/kg 31 ±6.8 % 35±7.3 % 36±8.1 % 2.0 mg/kg 39±5.0 % 41 ±5.7 % 44+6.1 % QR01005 0.5mg/kg 16±4 8 % 18±5.2 % 21+3,9 %
[0277] I.Omg/kg 3S+3.7 % 40+6.2 % 42±6.1 % 2.0 mg/kg 45±4.8 % 41 ±6.2 % 45+7.2 % QR01009 0.5 mg/kg 24±6.8 % 28±5.3 % 25±4.9 % 1.0 mg/kg 42±6.3 % 41 ±§,9 % 45±6.7 % 2.0 mg/kg 45+5.6% 48+4 6 % 43±7.2 % QR01013 0.5 mg/kg 14±5.9 % 15±7.1% 17±5.8 % 1.0 mg/kg 24±5 8 % 18+6,0 % 27±6,4 % 2.0 mg/kg 34±i.9% 3S±5.7 % 39±7.1 % QR01017 0.5 mg/kg 22±5.0 % 22±3_3 % 23±3.9 % 1.0 mg/kg 34±4.4 % 35±3 9 % 36±3.2 % 2.0 mg/kg 36±4.5 76 38±2,1 % 38±3.6 % QR01019 0.5 mg/kg 16±6.2% 15±7.9 % 18±4_5 % 1.0 mg/kg 36±6.3 % 38±4.6 % 35±6.7 % 2.0 mg/kg 42+4,S % 46±6.7 % 48±8.6 % QR01020 0 5 mg/kg 19±6.8 % 18±6.9 % 21 ±4.6 % 1 0 mg/kg 30±5.5 % 32±8.3 % 35±6.2 % 2 0 mg/kg 36±5.3 % 42+7 5 % 43±7.0 %
[0278] QR01021 0 5 mq/kg 23±6 4 % 24±4.1 % 25±5 0 % 1 0 mg/kg 42±7.7 % 40±3.8 % 44±5 1 % 2.0 mg/kg 44±6.0 % 44±8 7 % 46±5.9 % QR01023 0.5 mg/kg 15±8.2 % 24±7.1 % 25±6J % 1.0 mg/kg 39±6.0 % 38±7.0 % 42±5 3 % 2 0 mg kg 45±7.3 % 48±9 5 % 40±8.2 % QR01034 0.5 mg/kg 25±8.1 % 28±7.4 % 26±5 1 % 1.0 mg/kg 39±7.5 % 39±6.8 % 42±5.9 % 2.0 mg/kg 44±8.6 % 45±7.0 % 46±7.3 % QR01036 0.5 mg/kg 20±5.3 % 24±8.6 % 24±5.9 % 1 0 mg/kg 35±7.8 % 35±4.6 % 40±7.8 % 2.0 mg/kg 46+9.2 % 45±8.3 % 48±7.2 %
[0279] 结论：在自发性高血压大鼠（SHR)动物模型中，本发明制备的所有测试 化合物均显示较强的降血压作用，其中QR01005, QR01009, QR01017, QR01019， QR01021，QR01023, QR01034, QR01036的作用强度明显优于阿齐沙坦酯。长期给药后，化合 物的降血压作用稳定，动物状态均优于阿齐沙坦酯给药组。其它化合物的降血压作用强度 与阿齐沙坦脂相当。在整个给药过程中，本发明制备的化合物QR01005，QR01009，QR01017， QR01019，QR01020，QR01021, QR01023, QR01034, QR01036 对 SHR 大鼠心率均显示一定程度的 降低作用，表明该类化合物除显著的降压作用，尚具有较佳降心率的作用。
[0280] 3. 口服苯并咪唑衍生物单次给药对正常大鼠血压的影响
[0281]Wistar大鼠（由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北），雄性，体重， 200-250g，随机分成5组，阴性对照组（0. 5 % CMC-Na)、阳性对照组（以阿齐沙坦酯为 阳性药物，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成）以及受试化合物 QR01002-QR01036低，中，高三个剂量组（0.5，1.0,2.0mg/kg，p.o.，所有药物均配制在 0. 5% CMC-Na中），每组8-10只动物。测血压前，大鼠用39°C的循环水浴尾套给鼠尾加温， 使尾部血管扩张后，用尾套法（BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市 海淀区上地十街一号）测定大鼠给药前、灌胃给药后0. 5, l，2,4,8h的血压和心率，每个时 间点测三次取平均值。
[0282] 结果与结论：本发明制备的所有受试化合物的三个剂量（0. 5,1. 0和2. Omg/kg，p. 〇.，配制在0. 5% CMC-Na中）对正常大鼠血压和心率均无显著作用，表明该类化合物对正 常血压和心率无显著影响。
【主权项】
1.通式I所示的化合物：其特征在于，所述化合物结构式为CN 10.S1.S.^141 A 权利要求书 9,/9, W2. 权利要求i的通式I所示的化合物在药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。3. -种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法：阿齐沙坦与所需的烷基化 试剂在碱存在下反应即得。4. 一种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法：阿齐沙坦与相应的醇在缩 合剂存在下进行酯化反应即得。5. -种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法：所述R代表在DCC/DMAP或者Et3N/N-甲基吡喏烷酮条件下，阿齐沙坦与呋咱氮氧化物类NO供体缩合即得。6. -种权利要求1所述的通式I所示的化合物的制备方法：所述R代表 在有机碱或者无机碱的存在下，先和R5OH反应得到一个中间体，然后在和阿奇沙坦缩合即 得。7. 权利要求1所述的通式I所示的化合物在制备降血压、降心率、治疗和预防其他心血 管类疾病的药物中的用途。8. 权利要求2所述的通式I所示的化合物在药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物 在制备降血压、降心率、治疗和预防其他心血管类疾病的药物中的用途。9. 根据权利要求3-6中任一所述的制备方法制得的通式I所示的化合物在制备降血 压、降心率、治疗和预防其他心血管类疾病的药物中的用途。
【专利摘要】本发明属于药物化学技术领域，具体公开了一类苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途。苯并咪唑衍类生物包括川芎嗪和NO供体类衍生物，该类化合物在体内迅速释放出川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，减少不良反应，对患者肝肾具有较理想的保护作用，填补了现有技术中的空白。
【IPC分类】C07D413/14, A61P9/00, C07D413/10, A61K31/4245, A61P9/06, A61P9/12
【公开号】CN105153141
【申请号】CN201510616496
【发明人】葛建, 马建义, 项光亚, 王玮, 王朝东
【申请人】武汉朗来科技发展有限公司, 武汉启瑞药业有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2013年2月4日