专利名称：替卡西林二钠盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药制品领域，特别涉及制备青霉素类抗生素替卡西林二钠盐的方法。
背景技术：
替卡西林为半合成的青霉素.最早在日本上市，是一种新结构的青霉素，对于严重革兰氏阴性菌感染特别有效。其常用制剂为注射用替卡西林钠/克拉维酸钾。它的抗菌谱与羧苄青霉素类似。但其对绿脓杆菌的抗菌活性是羧苄青霉素的2～4倍。对革兰氏阳性菌相对活性较低，而对于革兰氏阴性菌的活性要高。在临床上多用替卡西林钠与克拉维酸钾的复方制剂，两者配合既扩大了抗菌谱，又增强了抗菌活性。从而起到很好的抗菌作用。
由于该产品具具较高的吸湿性，结构上具有两个羧基，两个羧基均能成盐，但成盐的动力学速率不同，成盐过程容易产生单钠盐和二钠盐的混合物，为非药用形式，通常呈膏状，其内包裹了较多溶剂，导致最终产品溶媒残留过高、色级偏高、纯度低，并且其稳定性较差。目前，制备替卡西林二钠盐的方法主要有冻干法，喷雾干燥法以及Slurry法。
冻干法是最常见的一种方法，CN200410037727公开的制备方法首先得到替卡西林的单钠盐，然后再用冻干法制得二钠盐。而《中国药物化学杂志》(2006，16(3)178～179)同样是采用冻干法制备替卡西林二钠盐的。冻干法存在明显的缺点和不足冻干法生产的产品晶型差；含水量高，一般在3.0～6.0％，所以长时间存放时会导致产品的降解；由于冻干法没有起到分离杂质的作用，杂质含量高；由于有其他盐类的存在，导致pH偏高，产品的稳定性差，并且有成本高，设备投资高的缺点。
US3282926制备替卡西林二钠盐时，通过色谱分离除去杂质得到替卡西林酸后，蒸除溶剂得到替卡西林钠盐，从6-APA出发得到钠盐摩尔收率仅有10.3％，纯度只有60％，产品质量差，收率低，而且该专利没有说明产品中是否均为二钠盐。
US4171303将合成反应液用乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，过滤，加丙酮稀释，然后再加异己酸钠沉淀出产品，干燥，收率80％，碘量法测定的纯度为100％，但该法所得到的产品稳定性也不太好，不适合工业化生产。
GB131145的slurry法，其缺点也比较突出，就是需要在浆状液体中，采取程序升温结晶的方法，这会导致产品降解，杂质增加，稳定性降低。
GB1449749则采用甲基异丁基酮和二氯甲烷萃取后，直接加异辛酸钠的甲基异丁基酮溶液，沉淀出产品，以替卡西林酸计HPLC纯度为85％，但该法容易析出单钠盐和二钠盐的混合物，造成产品pH值不合格，并且对操作要求苛刻。
发明内容
本发明的目的在于提供一种直接从替卡西林酸制备替卡西林二钠盐的方法，该方法操作简单，得到的产品纯度高，稳定性好。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的在-5～50℃下，向青霉素合成反应所得到的替卡西林酸溶液中加入稀释剂稀释后，用活性碳脱色，过滤；加入成盐剂，在-10～50℃和搅拌条件下养晶，直至析晶完全，过滤，洗涤；20～80℃真空干燥，得到替卡西林二钠盐。
所述替卡西林酸溶液是用萃取剂萃取后的替卡西林酸萃取液。
在养晶时可以滴加沉淀剂以便加速析晶。
稀释剂选自含1～3个碳原子的醇类、二氧六环、DMF、DMA、DMSO、HPMA等极性溶剂中的一种或二种以上溶剂的混合物。
萃取剂选自含1～4个碳原子的卤代烃、1～4个碳原子的酸与1～4个碳原子的醇所成的酯、芳烃、含2～10个碳原子的醚类、含4～6个碳原子的酮中的一种或二种以上溶剂的混合物。
萃取温度为-5～50℃，优选萃取温度为0～20℃。
成盐剂选自含1～5个碳原子的醇钠、脂肪酸钠或芳香酸钠、无机钠盐或无机碱；具体为甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠、甲酸钠、乙酸钠、异辛酸钠、异己酸钠、芬酸钠、酒石酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。
成盐剂可以直接加入，也可以用溶剂溶解后加入；所述的溶剂选自含1～3个碳原子的醇类、水、二氧六环、DMF、DMA、DMSO、HPMA等极性溶剂中的一种或二种以上溶剂的混合物。
沉淀剂选自含1～4个碳原子的卤代烃、1～4个碳原子的酸与1～4个碳原子的醇所成的酯、含3～6个碳原子的酮中的一种或二种以上溶剂的混合物。
替卡西林酸∶萃取剂∶稀释剂∶沉淀剂的使用量之比为1g∶2～100mL∶0.5～50mL∶0～500mL；
优选结晶温度为0～5℃。
根据表1的元素分析和1HNMR，我们可以确认产品的化学结构为目标产品。对比本发明制备方法(以下简称结晶法)和冻干法这两种方法所得到产品，结合表2、表3、表4中的数据，我们可以得出结论本发明直接从青霉素酸制备替卡西林二钠盐的结晶形式，产品质量稳定，所获得的晶体晶型稳定，含量高，纯度高，含水量低，产品符合美国药典USP和中国药典CP的要求，并且操作简单，操作成本低的特点。表1、表2、表3、表4中的示出的结晶法数据是对实施例1所得物质的分析数据。表1、表2、表3、表4中的示出的冻干法数据是对实施例13所得物质的分析数据。
表1 元素分析
表2 X射线衍射分析
表3 热重分析
表4冻干法产品与本发明结晶产品的其他数据对比
具体实施方式
替卡西林酸的合成有多种方法，本发明所有实施例均采用《中国药物化学杂志》，2006，16(3)(178～179)所公开的方法。
实施例1在0℃下，将含50g替卡西林酸的反应液用50mL×2醋酸丁酯萃取两次，合并醋酸丁酯萃取液，用50mL丙酮稀释，加2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入异辛酸钠的丙酮溶液，加入晶种，10℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入100mL丙酮，加毕，减压过滤，80℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，收率78％；1HNMR(D20)7.44(m，1H)，7.34(m，1H)，7.13(m，1H)，5.58(d，1H)，5.47(d，1H)，4.68(m，1H)，4.24(m，1H)，1.5(m，6H)。
实施例2在50℃下，将含10g替卡西林酸的反应液用10mL×2醋酸丁酯萃取两次，合并醋酸丁酯萃取液，用50mL醋酸丁酯稀释，加0.5g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入异己酸钠的丙酮溶液，加入晶种，5℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入500mL丙酮，加毕，减压过滤，40℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度99.1％，最大杂质0.4％。
实施例3在-5℃下，将含5g替卡西林酸的反应液用10mL×2二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷萃取液，用10mL甲醇稀释，加0.2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入甲醇钠的甲醇溶液，加入晶种，10℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入500mL丙酮，加毕，减压过滤，20℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度99.0％，最大杂质0.3％。
实施例4在10℃下，将含5g替卡西林酸的反应液用50mL×2醋酸甲酯萃取两次，合并醋酸甲酯萃取液，用5mLDMF稀释，加0.2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入乙酸钠的丙酮溶液，加入晶种，0℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入100mL丙酮，加毕，减压过滤，30℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度97.5％，最大杂质1.3％。
实施例5在25℃下，将含5g替卡西林酸的反应液用250mL×2醋酸乙酯萃取两次，合并醋酸乙酯萃取液，用50mL丙酮稀释，加0.2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入异己酸钠的丙酮溶液，加入晶种，0℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入200mL丙酮，加毕，减压过滤，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度98.1％，最大杂质0.8％。
实施例6
在5℃下，将含5g替卡西林酸的反应液用5mL×2甲异丁酮萃取两次，合并甲异丁酮萃取液，用250mLDMSO稀释，加0.2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入异辛酸钠的丙酮溶液，加入晶种，50℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入300mL丙酮，加毕，减压过滤，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度97.9％，最大杂质0.6％。
实施例7在0℃下，将含5g替卡西林酸的反应液用200mL×2丁酮萃取两次，合并丁酮萃取液，用5mL水稀释，加0.2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入乙酸钠的水溶液，加入晶种，-10℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入400mL丙酮，加毕，减压过滤，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度98.0％，最大杂质0.5％。
实施例8在10℃下，将含5g替卡西林酸的反应液用5mL×2醋酸甲酯萃取两次，合并醋酸甲酯萃取液，用50mL丙酮稀释，加0.2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入异辛酸钠的异丙醇溶液，加入晶种，0℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入450mL丙酮，加毕，减压过滤，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度97.6％，最大杂质2.4％。
实施例9在10℃下，将含5g替卡西林酸的反应液用5mL×2醋酸丁酯萃取两次，合并醋酸丁酯萃取液，用50mL乙醇稀释，加0.2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入异辛酸钠的异丙醇溶液，加入晶种，5℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入300mL异丙醇，加毕，减压过滤，60℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度99.1％，最大杂质0.2％。
实施例10在0℃下，将含5g替卡西林酸的反应液用50mL×2醋酸丁酯萃取两次，合并醋酸丁酯萃取液，用2.5mL丙酮稀释，加0.2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入异辛酸钠的异丙醚溶液，加入晶种，-5℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入350mL丙酮，加毕，减压过滤，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度98.2％，最大杂质0.8％。
实施例11在15℃下，将含5g替卡西林酸的反应液用50mL×2醋酸甲酯萃取两次，合并醋酸甲酯萃取液，用200mL丙酮稀释，加0.2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入Na2CO3的水溶液，加入晶种，0℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入250mL丙酮，加毕，减压过滤，20℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度98.2％，最大杂质0.8％。
实施例12在0℃下，将含5g替卡西林酸的反应液用50mL×2醋酸丁酯萃取两次，合并醋酸丁酯萃取液，用75mL丙酮稀释，加0.2g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入异辛酸钠的异丙醚溶液，加入晶种，5℃下搅拌养晶2.5h后，减压过滤，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度98.4％，最大杂质0.8％。
实施例13本实施例对比实施例，依照《中国药物化学杂志》(2006，16(3)178～179)公开的冻干法制备替卡西林二钠盐。
上述文献公开的实施例为将6一氨基青霉素烷酸(6一APA)15g(69mmol)溶于100mL四氢呋喃中，搅拌，加入N，O一二(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)21.2g(0.1 mol)，25℃下搅拌12h，加入15.7g(69retool)化合物7，搅拌2h。减压浓缩除去四氢呋喃，加入水50mL，乙酸乙酯50mL，分出有机层，以0.5tool·L-1盐酸(25mL×2)和水洗(25mL×2)，再用碳酸氢钠溶液提取(30mL×3)，分出水层，加入活性炭1g，室温下脱色，过滤，滤饼用水(5mL×2)洗，合并水相，无菌过滤，冻干。得类白色固体25.4g。
该文献声称，该法制备替卡西林二钠盐收率83.5％，mp201℃(分解)，HPLC法检测纯度为97.89％。而申请人依照该方法制备替卡西林二钠盐的收率81.3％，mp201℃(分解)，HPLC法检测纯度为96.4％。
本发明的上述实施例不应该认为是对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员在本发明技术方案的启示下，作出的显而易见的改进或改变都应落入本发明的保护范围。比较理想的萃取剂是与水溶解度小而对替卡西林自由酸溶解度大的溶剂，如醋酸丁酯；为了取得更加的结晶效果，所采用的稀释剂与所用的萃取剂应有较好的互溶性；沉淀剂的选用根据其与萃取剂和稀释剂的互溶性进行，最好是选择互溶性好的溶剂。
权利要求
1.一种替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤在-5～50℃下，向青霉素合成反应所得到的替卡西林酸溶液中加入稀释剂稀释后，用活性碳脱色，过滤；加入成盐剂，在-10～50℃和搅拌条件下养晶，直至析晶完全，过滤，洗涤；20～80℃真空干燥，得到替卡西林二钠盐。
2.根据权利要求1所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，所述替卡西林酸溶液是用萃取剂萃取后的替卡西林酸萃取液。
3.根据权利要求2所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，萃取温度为-5～50℃，优选萃取温度为0～20℃。
4.根据权利要求2或3所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，萃取剂选自含1～4个碳原子的卤代烃、1～4个碳原子的酸与1～4个碳原子的醇所成的酯、芳烃、含2～10个碳原子的醚类、含4～6个碳原子的酮中的一种或二种以上溶剂的混合物。
5.根据权利要求1或2或3所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，在养晶时滴加沉淀剂以便加速析晶。
6.根据权利要求5所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，沉淀剂选自含1～4个碳原子的卤代烃、1～4个碳原子的酸与1～4个碳原子的醇所成的酯、含3～6个碳原子的酮中的一种或二种以上溶剂的混合物。
7.根据权利要求5所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，替卡西林酸∶萃取剂∶稀释剂∶沉淀剂的使用量之比为1g∶2～100mL∶0.5～50mL∶0～500mL。
8.根据权利要求1或2或3所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，稀释剂选自含1～3个碳原子的醇类、二氧六环、DMF、DMA、DMSO、HPMA中的一种或二种以上溶剂的混合物。
9.根据权利要求1或2或3所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，成盐剂选自含1～5个碳原子的醇钠、脂肪酸钠或芳香酸钠、无机钠盐或无机碱；具体为甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠、甲酸钠、乙酸钠、异辛酸钠、异己酸钠、芬酸钠、酒石酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或二种以上的混合物。
10.根据权利要求1或2或3所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，成盐剂直接加入或用溶剂溶解后加入。
11.根据权利要求10所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自含1～3个碳原子的醇类、水、二氧六环、DMF、DMA、DMSO、HPMA中的一种或二种以上溶剂的混合物。
12.根据权利要求1或2或3所述的替卡西林二钠盐的制备方法，其特征在于，结晶温度为0～10℃。
全文摘要
本发明涉及医药制品领域，特别涉及制备青霉素类抗生素替卡西林二钠盐的方法。本发明的目的在于提供一种直接从替卡西林酸制备替卡西林二钠盐的方法，该方法操作简单，得到的产品纯度高，稳定性好。在－5～50℃下，向青霉素合成反应所得到的替卡西林酸溶液中加入稀释剂稀释后，用活性碳脱色，过滤；加入成盐剂，在－10～50℃和搅拌条件下养晶，直至析晶完全，过滤，洗涤；20～80℃真空干燥，得到替卡西林二钠盐。本发明直接从青霉素酸制备替卡西林二钠盐的结晶形式，产品质量稳定，所获得的晶体晶型稳定，含量高，纯度高，含水量低，产品符合美国药典USP和中国药典CP的要求，并且操作简单，操作成本低的特点。
文档编号C07D499/70GK1995043SQ200610132419
公开日2007年7月11日 申请日期2006年12月29日 优先权日2006年12月29日
发明者阙灵, 刘毓宏, 唐彬喜, 左斌海 申请人:珠海联邦制药股份有限公司