专利名称：替卡西林钠的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种替卡西林钠的制备工艺，属于药物化合物的制备技术。
背景技术：
替卡西林钠原有制备工艺是在反应完毕之后进行旋蒸、水解、萃取、旋蒸，加溶剂 溶解之后直接加成盐剂结晶。其常规的制备工艺是由6-APA与3-ATMA进行反应，然后旋 蒸，加入水和溶剂水解萃取，再进行旋蒸，最后再加入溶剂并滴加成盐剂，析出结晶而制得。 实施工艺参考如下合成洁净、干燥的三颈瓶中加入溶剂、6-APA和硅烷化试剂，回流反应，完毕之后 加入3-ATMA反应。旋蒸上述反应液反应完毕之后控温旋蒸至无液体滴下。萃取向上述料液中加入水和溶剂进行萃取，水层中加溶剂洗涤一次，合并有机层 脱色。旋蒸上述料液脱色过滤之后再次旋蒸，控温蒸至红褐色黏稠液体，此为替卡西林酸。成盐向上述料液中加入溶剂，滴加成盐剂慢慢析晶，加完之后用碱调节PH至 6. 8-7.0，降温养晶。该制备工艺采取旋蒸工艺，所用溶媒种类多、用量大、回收困难，生产周期长、能耗 特别大，而且存在产品晶型极差、难放料、水分高、收率低等不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替卡西林钠的制备工艺，操作简便，生产周期短，能耗 低，而且产品收率高，溶媒回收利用方便，获得的产品结晶晶粒均勻，颜色好，纯度高，质量稳定。本发明所述的替卡西林钠的制备工艺，在溶剂中加入6-APA，硅烷化之后与 3-ATMA反应，然后直接加入溶剂进行萃取，再直接加入溶剂和成盐剂进行成盐反应，最后滴 加溶剂析出结晶即可。主要优点在于减少了原工艺中的两道旋蒸工艺，使生产工序更简便，缩短了生产 周期，降低了能耗，同时减少了所用溶剂的种类，大大减少了溶媒的用量，减少了溶剂对人 体以及环境的污染。常用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，醇类为甲醇、乙醇、异丙醇等，酯类 为乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯等，醚类为乙醚、异丙醚等。硅烷化试剂为三甲基碘硅烷、 三甲基氯硅烷、N，N-2三甲基硅基乙酰胺、三甲基硅基脲等。反应方程式
3 适宜的操作情况控制如下合成洁净、干燥的三颈瓶中加入溶剂、6-APA和硅烷化试剂进行回流反应，完毕 之后加入3-ATMA降温后继续反应。反应完毕之后料液澄清透亮。萃取加入适量的水搅拌水解，萃取有机层，水层用溶剂洗涤两次，合并有机层脱 色。成盐有机层过滤之后加入适量成盐剂，反应完毕之后再次萃取料液。结晶料液中滴加溶剂至变浑，加晶种养晶，继续滴加溶剂适量，至结晶完全析出， 降温放料，用醇或酮洗料，真空干燥得成品。本发明仅采用两步萃取成盐的方式便可以得到质量更好的产品，缩短生产周期三 分之二，同样的设备投料量扩大到原来的2倍以上，操作简便，生产周期短，能耗低，并且溶 媒用量小、种类少、溶媒回收工艺简单、回收率高，又产品收率高，溶媒回收利用方便，获得 的产品结晶晶粒均勻，颜色好，纯度高，质量稳定，生产成本显著降低。本发明工艺使替卡西 林钠的质量上了一个台阶，极大的降低了生产成本，比原有工艺有明显优势，具有较大的实 施价值和社会经济效益。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明。实施例1本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA, 400ml 二氯甲烷，30ml三甲基碘硅烷， 水浴回流反应。降温至0°c加入20g 3-ATMA,反应2小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml 二氯 甲烷分两次洗涤，合并二氯甲烷层，加活性炭脱色过滤。成盐控温至9°C，向上述二氯甲烷液中加入5g氢氧化钠，快速搅拌反应20分钟，
静置分层。结晶控温9°C，向料液中慢速滴加丙酮，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时，之 后快速滴加丙酮总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。滤 饼用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率95.5%，颜色 2(Y)-，浊度0. 5#，其他各项指标均符合企业内控要求。
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实施例2本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA, 400ml三氯甲烷，30ml三甲基硅基脲， 水浴回流反应2小时。降温至0°C加入20g 3-ATMA,反应3小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml三氯 甲烷分两次洗涤，合并三氯甲烷层，加活性炭脱色过滤。成盐控温8°C，向上述三氯甲烷液中加入13g碳酸氢钠，快速搅拌反应20分钟，
静置分层。结晶控温8°C，向料液中慢速滴加丙酮，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时，之 后快速滴加丙酮总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。滤饼 用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率95%，颜色3(Y)-， 浊度0. 5#，其他各项指标均符合企业内控要求。实施例3本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA，300ml三氯甲烷，30ml三甲基氯硅烷， 水浴回流反应3小时。降温至1°C加入21g 3-ATMA,反应2小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml三氯 甲烷分两次洗涤，合并三氯甲烷层，加活性炭脱色过滤。成盐控温10°C，向上述三氯甲烷液中加入13g碳酸氢钠，快速搅拌反应20分钟，
静置分层。结晶控温10°C，向料液中慢速滴加无水乙醇，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小 时，之后快速滴加无水乙醇总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时 放料。滤饼用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率91. 2%, 颜色3 (Y)-，浊度1#，其他各项指标均符合企业内控要求。实施例4本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA, 300ml乙酸乙酯，40ml三甲基硅基脲， 水浴回流反应2小时。降温至0°C加入20g 3-ATMA,反应3小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml乙酸 乙酯分两次洗涤，合并乙酸乙酯层，加活性炭脱色过滤。成盐控温10°C，向上述乙酸乙酯液中加入5g氢氧化钠，快速搅拌反应20分钟，
静置分层。结晶控温9°C，向料液中慢速滴加异丙醇，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时， 之后快速滴加异丙醇总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。 滤饼用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率94.2%，颜色 4(Y)-，浊度0. 5#，其他各项指标均符合企业内控要求。实施例5本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA，300ml乙酸丁酯，30ml N0-BSA，水浴回流反应2小时。降温至0°C加入20g 3-ATMA,反应3小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml乙酸 丁酯分两次洗涤，合并乙酸丁酯层，加活性炭脱色过滤。成盐控温8V，向上述乙酸丁酯液中加入15g碳酸氢钠，快速搅拌反应20分钟，
静置分层。结晶控温9°C，向料液中慢速滴加异丙醇，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时， 之后快速滴加异丙醇总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。 滤饼用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率96.6%，颜色 4(Y)-，浊度1#，其他各项指标均符合企业内控要求。实施例6本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA，300ml 二氯甲烷，80ml三甲基氯硅烷， 水浴回流反应2小时。降温至0°C加入20g 3-ATMA,反应3小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml 二氯 甲烷分两次洗涤，合并有机层，加活性炭脱色过滤。成盐控温7°C，向上述二氯甲烷液中加入5g氢氧化钠，快速搅拌反应20分钟，静
置分层。结晶控温9°C，向料液中慢速滴加异丙醇，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时， 之后快速滴加异丙醇总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。 滤饼用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率97.2%，颜色 5(Y)-，浊度0. 5#，其他各项指标均符合企业内控要求。实施例7本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA, 300ml乙酸乙酯，60ml三甲基碘硅烷， 水浴回流反应2小时。降温至0°C加入21g 3-ATMA,反应3小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml乙酸 乙酯分两次洗涤，合并乙酸乙酯层，加活性炭脱色过滤。成盐控温8V，向上述乙酸乙酯液中加入15g碳酸氢钠，快速搅拌反应20分钟，
静置分层。结晶控温8°C，向料液中慢速滴加乙醇，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时，之 后快速滴加乙醇总量至500ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。滤 饼用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率96.2%，颜色 3(Y)-，浊度0. 5#，其他各项指标均符合企业内控要求。实施例8本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA，500ml三氯甲烷，40ml N0-BSA，水浴 回流反应2小时。降温至0°C加入22g 3-ATMA,反应3小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml三氯 甲烷分两次洗涤，合并三氯甲烷层，加活性炭脱色过滤。
成盐控温18°C，向上述三氯甲烷液中加入5g氢氧化钠，快速搅拌反应20分钟，
静置分层。结晶控温18°C，向料液中慢速滴加丙酮，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时， 之后快速滴加丙酮总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。 滤饼用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率93.5%，颜色 2(Y)-，浊度0. 5#，其他各项指标均符合企业内控要求。实施例9本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA, 300ml乙酸乙酯，30ml三甲基硅基脲， 水浴回流反应2小时。降温至0°C加入23g 3-ATMA,反应3小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml乙酸 乙酯分两次洗涤，合并乙酸乙酯层，加活性炭脱色过滤。成盐控温17°C，向上述乙酸乙酯液中加入15g碳酸氢钠，快速搅拌反应20分钟，
静置分层。结晶控温17°C，向料液中慢速滴加异丙醇，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时， 之后快速滴加异丙醇总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。 滤饼用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率91.2%，颜色 3 (Y)-，浊度0. 5#，其他各项指标均符合企业内控要求。实施例10本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA, 400ml乙醚，40ml三甲基硅基脲，水浴 回流反应2小时。降温至0°C加入20g 3-ATMA,反应3小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml乙醚 分两次洗涤，合并乙醚层，加活性炭脱色过滤。成盐控温10°C，向上述乙醚液中加入15g异辛酸钠，快速搅拌反应20分钟，静置 分层。结晶控温9°C，向料液中慢速滴加乙醇，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时，之 后快速滴加乙醇总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。滤饼 用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率93%，颜色3(Y)-， 浊度0. 5#，其他各项指标均符合企业内控要求。实施例11本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA，300ml异丙醚，40ml三甲基氯硅烷，水 浴回流反应3小时。降温至0°C加入20g 3-ATMA,反应3小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml异丙 醚分两次洗涤，合并异丙醚层，加活性炭脱色过滤。成盐控温9°C，向上述异丙醚液中加入15g异辛酸钠，快速搅拌反应20分钟，静
置分层。结晶控温10°C，向料液中慢速滴加丙酮，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时，之后快速滴加丙酮总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。滤饼 用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率94%，颜色2 (Y)-， 浊度1#，其他各项指标均符合企业内控要求。实施例12本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下合成反应干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA, 300ml异丙醚，40ml三甲基硅基脲，水 浴回流反应3小时。降温至10°C加入21g 3-ATMA,反应3小时，反应液应澄清透亮。萃取向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml异丙 醚分两次洗涤，合并异丙醚层，加活性炭脱色过滤。成盐控温10°C，向上述异丙醚液中加入5g氢氧化钠，快速搅拌反应20分钟，静
置分层。结晶控温8°C，向料液中慢速滴加乙醇，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时，之 后快速滴加乙醇总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6. 8-7. 0，冰浴2小时放料。滤饼 用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率96%，颜色3(Y)-， 浊度0. 5#，其他各项指标均符合企业内控要求。
权利要求
一种替卡西林钠的制备工艺，其特征在于在溶剂中加入6-APA，硅烷化之后与3-ATMA反应，然后直接加入溶剂进行萃取，再直接加入溶剂和成盐剂进行成盐反应，最后滴加溶剂析出结晶即可。
全文摘要
本发明涉及一种替卡西林钠的制备工艺，属于药物化合物的制备技术，其特征在于在溶剂中加入6-APA，硅烷化之后与3-ATMA反应，然后直接加入溶剂进行萃取，再直接加入溶剂和成盐剂进行成盐反应，最后滴加溶剂析出结晶即可。操作简便，生产周期短，能耗低，而且产品收率高，溶媒回收利用方便，获得的产品结晶晶粒均匀，颜色好，纯度高，质量稳定。
文档编号C07D499/16GK101875659SQ20091002076
公开日2010年11月3日 申请日期2009年4月29日 优先权日2009年4月29日
发明者刘元状, 刘海生, 王龙科, 苗得足, 黄文涛 申请人:瑞阳制药有限公司