专利名称：萘夫西林酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种半合成抗生素萘夫西林钠，特别是涉及一种用于生产萘夫西林钠的中间体萘夫西林酸的合成方法。
背景技术：
萘夫西林钠又名乙氧萘青霉素，新青霉素III，化学名称(2S，5R)-3，3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物，分子式C21H21O5N2SNa · H2O,分子量454. 49，商品名Unipen,由美国Wyeth公司首先研发，耐酸耐青霉素酶，既可口服又可注射，疗效确切，使用方便，适用于青霉素耐药的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的细菌感染，如败血症、心内膜炎、脓胸、肝脓肿、肺炎、骨髓炎寸。萘夫西林酸是生产萘夫西林钠的重要中间体。到目前为止，有关萘夫西林酸的合成均是在有机溶剂中完成的，如文献E.G. BRAINCJ. Chem. Soc. 1963: 491)报道以1_氯甲酰基-2-乙氧基萘的氯仿溶液与6-氨基青霉烷酸(6-APA)三乙胺盐的氯仿溶液缩合反应； S. SIDNEY (J. Pharm. Sci. 1963，52(8) :763)和 CN 101781315A 报道以 1_ 氯甲酰基 _2_ 乙氧基萘的二氯甲烷溶液与6-APA三乙胺盐的二氯甲烷溶液缩合反应；CN 101456869B报道有多种可选有机溶剂作为介质进行缩合反应。使用有机溶剂最大的缺点是环境污染严重，对操作人员身体危害极大，生产成本高，另外，在有机溶剂中进行缩合反应，后期需经酸化、分相、碱化、再分相才能得到纯度较高的萘夫西林钠水溶液，操作过程繁琐复杂，劳动量大，且对目标产物的收率影响很大。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产过程简单，质量优的萘夫西林酸的合成方法，通过革除有机溶剂及有机碱，以达到清洁生产和降低生产成本。本发明萘夫西林酸的合成方法包括以下步骤
1)将6-氨基青霉烷酸(6-APA)悬浮到纯化水中，降温至0-5°C，加入一种无机碱使其溶解，待溶液澄清后得到溶液a ；
2)搅拌下，15-20min内把1_氯甲酰基-2-乙氧基萘固体缓慢勻速地加入到溶液a中， 同时以步骤1)的无机碱保持反应液的pH值在6. 8-7. 2之间；
3)加料结束后，在一适宜的温度范围内保温反应15-30min得到缩合液b；
4)将上步缩合液b脱色，加入萃取剂，降温到适宜的温度，酸化至pH= 1. 5-2. 0，以析出结晶；
5)分离出结晶，以纯化水洗涤至洗液的pH= 4. 0，于45-55°C减压真空干燥到水分3% 以下，得到萘夫西林酸结晶。上述制备方法中
步骤1)中纯化水用量是6-APA重量的2-5倍，用于溶解6-APA的无机碱是碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种，其加入量为使其溶解后的浓度为3-10wt% ；
步骤2)中6-APA与1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的摩尔比是1 1.0-1.1; 步骤3)中，所述的适宜温度范围是15-20°C ；
步骤4)中，所述的萃取剂为醋酸丁酯、醋酸乙酯、正丁醇、正己烷或石油醚中的任一种， 其用量为6-APA重量的1-2倍；
步骤4)中所述的酸化剂为盐酸、硫酸或磷酸中的任一种，其浓度为2 6%，酸化最佳温度段为0-10°C。与现有技术相比，本发明萘夫西林酸的合成方法主要进行了以下改进
1、用纯化水代替有机溶剂，用价廉易得的无机碱代替三乙胺作捕酸剂，割除了有机溶媒和有机碱的使用，既降低了成本，又最大限度地降低了对人的危害和对环境的污染，绿色环保更适合工业化生产。2、避免了反复分相，操作简单降低了操作人员的劳动量和工作时间，缩短了工时， 降低了三项费用。
具体实施例方式实施例1
向加有90L纯化水的反应罐中加入45kg 6-APA,降温至0°C，细流加入3. 7%氢氧化钠溶液225L，待6-APA溶解澄清后，用IOmin加入1_氯甲酰基-2-乙氧基萘固体45kg，在加 1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体期间，用3. 7%氢氧化钠溶液控制反应液的pH值在7. 0，加完后在20°C保温反应15min。加入活性炭2kg，搅拌20min，过滤活性炭，滤液加入醋酸丁酯 78kg，降温到0-10°C，用3%稀硫酸酸化到pH = 1. 5-2. 0，析出结晶，继续搅拌lh，甩滤，用纯化水洗涤结晶至洗液PH = 4. 0，将洗涤后的滤饼甩干，装盘，放入45-55°C的真空干燥箱中， 干燥至水分2. 4%，得萘夫西林酸77. 8kg。测含量96. 0% (HPLC)，熔点140°C，与文献报道值 138-141°C相符；元素分析结果为 C 60. 79% ；H 5. 29% ；N 6. 74% ；0 19. 30% ；S 7. 71% ；与萘夫西林酸的理论计算值:C 60. 80% ；H 5. 31% ；N 6. 76% ；0 19. 30% ；S 7. 72%基本相符；以上表征结果证明得到的产物为萘夫西林酸。实施例2
向加有180L纯化水的反应罐中加入45kg6-APA，降温至5°C，细流加入8%碳酸氢钠溶液220L，待6-APA溶解澄清后，13min分批加入1_氯甲酰基_2_乙氧基萘固体47. 3kg，在加 1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体期间，用8%碳酸氢钠溶液控制反应液pH值在7. 2，加完后在 18°C保温反应20min。加入活性炭2kg，搅拌20min，过滤活性炭，滤液加入正己烷68kg，降温到0-10°C，用5%的稀盐酸酸化到pHl. 5-2. 0，析出结晶，继续搅拌lh，甩滤，用纯化水洗涤结晶至洗液PH4. 0，将洗涤后的滤饼甩干，装盘，放入45-55 °C的真空干燥箱中，干燥至水分 2.0%，得萘夫西林酸78. 6kg。测含量96. 3% (HPLC)，熔点141 °C，与文献报道值138-141 °C 相符；元素分析结果为C 60. 8% ；H 5. 30% ；N 6. 76% ；0 19. 28% ；S 7. 70% ；与萘夫西林酸的理论计算值C 60. 80% ；H 5. 31% ；N 6. 76% ；0 19. 30% ；S 7. 72%基本相符；以上表征结果证明得到的产物为萘夫西林酸。实施例3
向加有220L纯化水的反应罐中加入45kg6-APA，降温至3°C，细流加入5%碳酸钠溶液220L，待6-APA溶解澄清后，15min分批加入1_氯甲酰基_2_乙氧基萘固体49. 5kg，在加 1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体期间，用5%碳酸钠溶液控制反应液pH值在6. 8，加完后在 15°C保温反应30min。加入活性炭2kg，搅拌20min，过滤活性炭，滤液加入醋酸乙酯 73kg，降温到0-10°C，用2%的稀磷酸酸化到pHl. 5-2. 0，析出结晶，继续搅拌lh，甩滤，用纯化水洗涤结晶至洗液PH4. 0，将洗涤后的滤饼甩干，装盘，放入45-55°C的真空干燥箱中，干燥至水分 1.8%，得萘夫西林酸78. 3kg。测含量95. 8% (HPLC)，熔点141°C，与文献报道值138-141°C 相符；元素分析结果为C 60. 75% ；H 5. 31% ；N 6. 75% ；O 19. 27% ；S 7. 72% ；与萘夫西林酸的理论计算值:C 60. 80% ；H 5. 31% ；N 6. 76% ；O 19. 30% ；S 7. 72%基本相符；以上表征结果证明得到的产物为萘夫西林酸。
权利要求
1.萘夫西林酸的合成方法，包括以下步骤1)将6-氨基青霉烷酸悬浮到纯化水中，降温至0_5°C，加入一种无机碱使其溶解，待溶液澄清后得到溶液a ；2)搅拌下，15-20min内把1_氯甲酰基-2-乙氧基萘固体缓慢勻速地加入到溶液a中， 同时以步骤1)的无机碱保持反应液的pH值在6. 8-7. 2之间；3)加料结束后，在一适宜的温度范围内保温反应15-30min得到缩合液b；4)将上步缩合液b脱色，加入萃取剂，降温到适宜的温度，酸化至pH= 1. 5-2. 0，以析出结晶；5)分离出结晶，以纯化水洗涤至洗液的pH= 4. 0，于45-55°C减压真空干燥到水分3% 以下，得到萘夫西林酸结晶。
2.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是所述纯化水的用量是6-氨基青霉烷酸重量的2-5倍。
3.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是用于溶解6-氨基青霉烷酸的无机碱是碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种，其加入量为使其溶解后的浓度为 3-10wt%。
4.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是6-氨基青霉烷酸与1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的摩尔比是1 1.0-1.1。
5.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是所述步骤3)中适宜的温度范围是15-200C ο
6.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是所述的萃取剂为醋酸丁酯、醋酸乙酯、正丁醇、正己烷或石油醚中的任一种，其用量为6-氨基青霉烷酸重量的1-2 倍。
7.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是所述的酸化使用盐酸、硫酸或磷酸中的任一种为酸化剂。
8.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是所述的酸化温度为 0-10°C。
全文摘要
萘夫西林酸的合成方法，是将6-氨基青霉烷酸悬浮在纯化水中，以无机碱溶解后，加入1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体，保持pH值为6.8-7.2反应得到缩合液，经脱色、萃取、酸化析出结晶，干燥得到萘夫西林酸。与现有技术相比，本发明用纯化水代替有机溶剂，用无机碱代替三乙胺作捕酸剂，割除了有机溶媒和有机碱的使用，降低了成本，最大限度地降低了对人的危害和对环境的污染，更适合工业化生产。
文档编号C07D499/74GK102250121SQ20111013876
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月26日 优先权日2011年5月26日
发明者任青花, 刘彦伟, 刘秀兰, 李忠华, 陆晨阳 申请人:华北制药集团山西博康药业有限公司