专利名称：一种萘夫西林钠一水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种半合成抗生素萘夫西林钠的制备方法，特别是涉及一种由萘夫西林钠水溶液制备萘夫西林钠一水合物的方法。
背景技术：
萘夫西林钠又名乙氧萘青霉素，新青霉素III，化学名称(2S，5R)-3，3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物，分子式C21H21O5N2SNa · H2O,分子量454. 49，商品名Unipen，由美国Wyeth公司首先研发，适用于青霉素耐药的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的细菌感染，如败血症、心内膜炎、脓胸、肝脓肿、肺炎、骨髓炎等。近几年有关萘夫西林钠合成方法的文献报道不少，但真正适合工业化生产的合成方法并不多。E. G. BRAIN(J. Chem. Soc. 1963:491)报道对制备的萘夫西林钠水溶液通过减压蒸干得到黄色的萘夫西林钠无水物，该工艺方法得到的萘夫西林钠粗品发粘，晶型差，色泽大于黄色或黄绿5号，含量较低(高效液相分析含量在80%左右)，制备的萘夫西林钠粗品必需经精制处理才能得到萘夫西林钠成品，其原因是因溶液介质为水，蒸馏温度较高，在蒸馏过程中有部分萘夫西林钠被分解破坏。CN 101659670A报道以萘夫西林酸为起始原料合成萘夫西林钠，此方法缺点是丙酮用量太大(是萘夫西林酸投料量的40-50倍)，产能小，制造成本高，不适合工业化生产。CN 101781315A报道以2-羟基-1-萘甲酸为起始原料，经乙基化、水解、氯化、偶联、成盐五步反应合成目标产物，方法中最后一步成盐的方法类似专利CN 101659670A报道的方法，同样存在上述缺点，不适合工业化生产。CN 101456869A报道以2-乙氧基-1-萘甲酸为起始原料，经酰氯化、缩合、酸化、碱化四步反应制得萘夫西林钠粗品。该方法的缺点是所制备的萘夫西林钠是以水溶液的形式存在，由于青霉素类药物在水溶液中不稳定，放置时间长或温度高了内酰胺环极易水解破坏而失去抗菌活性，同时会产生一系列降解产物，影响用药安全。此外，以水溶液形式存在也不利于贮存运输。
发明内容
本发明的目的是克服以上不足，提供一种产能大、成本低、质量优、稳定性好、便于贮存运输、工艺方法绿色环保，适合工业化生产的萘夫西林钠一水合物的制备方法。本发明是以CN 101456869方法制备的萘夫西林钠水溶液为起始原料，经冷冻干燥制备萘夫西林钠无水物，再将萘夫西林钠无水物经水合反应上结晶水制得目标化合物， 其萘夫西林钠一水合物的具体制备方法包括以下步骤
1)、以20-30wt%的萘夫西林钠水溶液为起始原料，经冷冻干燥制得萘夫西林钠无水
物；
2)、将步骤1)制得的萘夫西林钠无水物溶解在含水量为1.0-3. 0wt%的有机溶媒丙酮
3或丁酮中，无菌条件下搅拌升温到40-50°C，加入适量晶种，保温反应2-3小时；
3)、降温1-2小时，过滤，脱母液，滤饼打浆洗涤抽干后，粉碎，真空干燥得萘夫西林钠一水合物。其中，步骤2)中有机溶媒的用量为萘夫西林钠无水物重量的4-12倍，优选8倍； 有机溶媒溶解萘夫西林钠无水物的温度控制在20-33°C，优选温度范围为^-30°C。进一步地，步骤2)中所述的保温反应温度优选44-48°C。上述制备方法中，所述的萘夫西林钠水溶液在冷冻干燥之前，要先加入活性炭进行脱色处理后，再将经脱炭过滤器过滤得到滤液进行冷冻干燥。本发明上述制备方法中，经冷冻干燥得到的萘夫西林钠无水物水分含量在2. 5% 以下，萘夫西林钠含量90%以上(HPLC法分析)。与现有技术相比，本发明主要进行了以下改进。1、合成萘夫西林钠水溶液后，不提出酸直接通过冻冷干燥法得到萘夫西林钠无水物，其优点在于1)质量方面，因青霉素类产品在高温条件下干燥β -内酰胺环极易开环破坏产生副产物，对质量影响很大，采取低温干燥法，最大限度地保证了产品的质量；2)成本方面，通过冷干法从萘夫西林钠水溶液中直接得到钠盐无水物，不仅革除了析酸所用的萃取剂和酸化剂，而且还缩短了制备工序，制造成本大幅度下降；3)环保方面，冷冻干燥的溶液相为水，在干燥过程中不会对环境造成污染，是最理想的绿色环保型制备方法，而且操作简单，更适合工业化生产。2、萘夫西林钠无水物上结晶水的方法与文献报道方法相比优势更大，主要体现在以下几方面1)本发明上结晶水所用有机溶剂用量为萘夫西林钠无水物投料量的4-12倍左右，不仅大大缩减了溶媒用量，和专利报道方法相比，使用同等条件的设备产能大幅度增大，CN 101659670Α中萃取剂丙酮用量不少于萘夫西林酸投入量的40倍，溶媒用量大，消耗多，产能小，成本高，而且给后期的溶媒回收也加大了成本支出，只限于小试验，不适合工业化生产，CN 101781315Α方法与CN 101659670Α类同，同样在工业化生产方面没有实施价值；2)本发明选用含水量1 3%的有机溶媒，其优点是回收有机溶媒时无需特殊的精馏设备，节省了增加精馏塔设备的大笔资金投入(因本发明所用溶剂为低碳链酮类，其极性较强，与水互溶，在普通蒸馏过程中会产生共沸导致回收溶媒水分偏大，含水量均在洲左右， 通过工艺考察验证，套用回收溶媒在不影响成盐产率质量的情况下，还能满足后期上结晶水反应所需水量，割除了加水操作简化了工艺)。本发明制备得到的萘夫西林钠一水合物纯度高，含量达99. 5%以上，产率高，成本低，且有机溶媒用量小，易回收，最大限度地降低了对环境的污染，适合工业化生产。
具体实施例方式实施例1。将3kg活性炭加入到300L浓度约的萘夫西林钠水溶液中，搅拌脱色半小时， 经脱炭压滤，滤液装入冻干专用不锈盘，入冻干机冷冻干燥得萘夫西林钠无水物71kg，含量 93. 2%，色泽小于黄绿色3号。将上述萘夫西林钠无水物71kg加入到560kg含水量2. 5%的丙酮溶液中，提温到搅拌溶解，10分钟溶清，加入Ikg活性炭搅拌脱色20分钟，然后经除炭、除菌、除毛点过滤器压入无菌室结晶罐中，开搅拌升温至44°C保温搅拌2小时析结晶，然后结晶罐夹层通自来水降温1小时，过滤脱干母液，滤饼再冷抽半小时，粉碎装盘入烘箱，真空干燥得萘夫西林钠一水合物无菌粉65. 1kg，含量99. 7%。实施例2。将3kg活性炭加入到250L浓度约7M、的萘夫西林钠水溶液中，搅拌脱色半小时， 经脱炭压滤，滤液装入冻干专用不锈盘，入冻干机冷冻干燥得萘夫西林钠无水物72kg，含量 92. 8%，色泽小于黄绿色3号。将上述萘夫西林钠无水物72kg加入到570kg含水量2. 0%的丁酮溶液中，提温到 30°C搅拌溶解，15分钟溶清，加入Ikg活性炭搅拌脱色20分钟，然后经除炭、除菌、除毛点过滤器压入无菌室结晶罐中，开搅拌升温至48°C保温搅拌3小时析结晶，然后结晶罐夹层通自来水降温1. 5小时，过滤脱干母液，滤饼再冷抽半小时，粉碎装盘入烘箱，真空干燥得萘夫西林钠一水合物无菌粉65. ^g，含量99. 8%。实施例3。将3kg活性炭加入到350L浓度约20%的萘夫西林钠水溶液中，搅拌脱色半小时， 经脱炭压滤，滤液装入冻干专用不锈盘，入冻干机冷冻干燥得萘夫西林钠无水物71. ^g，含量93. 0%，色泽小于黄绿色3号。将上述萘夫西林钠无水物71. 8kg加入到400kg含水量1. 5%的丙酮溶液中，提温到33°C搅拌溶解，12分钟溶清，加入Ikg活性炭搅拌脱色20分钟，然后经除炭、除菌、除毛点过滤器压入无菌室结晶罐中，开搅拌升温至45°C保温搅拌2. 5小时析结晶，然后结晶罐夹层通自来水降温1小时，过滤脱干母液，滤饼再冷抽半小时，粉碎装盘入烘箱，真空干燥得萘夫西林钠一水合物无菌粉65. ^g，含量99. 7%。实施例4。将3kg活性炭加入到MOL浓度约30%的萘夫西林钠水溶液中，搅拌脱色半小时， 经脱炭压滤，滤液装入冻干专用不锈盘，入冻干机冷冻干燥得萘夫西林钠无水物71. ^g，含量93. 3%，色泽小于黄绿色3号。将上述萘夫西林钠无水物71. 5kg加入到500kg含水量2. 8%的丙酮溶液中，提温到^rc搅拌溶解， ο分钟溶清，加入ikg活性炭搅拌脱色20分钟，然后经除炭、除菌、除毛点过滤器压入无菌室结晶罐中，开搅拌升温至46°C保温搅拌2小时析结晶，然后结晶罐夹层通自来水降温2小时，过滤脱干母液，滤饼再冷抽半小时，粉碎装盘入烘箱，真空干燥得萘夫西林钠一水合物无菌粉65. 3kg，含量99. 6%。实施例5。将3kg活性炭加入到270L浓度约27%的萘夫西林钠水溶液中，搅拌脱色半小时， 经脱炭压滤，滤液装入冻干专用不锈盘，入冻干机冷冻干燥得萘夫西林钠无水物71. 9kg，含量92. 5%，对色泽小于黄绿色3号。将上述萘夫西林钠无水物71. 9kg加入到700kg含水量1. 0%的丁酮溶液中，提温到25°C搅拌溶解，13分钟溶清，加入Ikg活性炭搅拌脱色20分钟，然后经除炭、除菌、除毛点过滤器压入无菌室结晶罐中，开搅拌升温至47°C保温搅拌3小时析结晶，然后结晶罐夹层通自来水降温2小时，过滤脱干母液，滤饼再冷抽半小时，粉碎装盘入烘箱，真空干燥得萘夫西林钠一水合物无菌粉65. ^ig,含量99. 7%。
权利要求
1.一种萘夫西林钠一水合物的制备方法，是先将萘夫西林钠水溶液经冷冻干燥制备萘夫西林钠无水物，再将萘夫西林钠无水物经水合反应上结晶水制得萘夫西林钠一水合物。
2.根据权利要求1所述的萘夫西林钠一水合物的制备方法，其制备方法包括以下步骤1)、以20-30wt%的萘夫西林钠水溶液为起始原料，经冷冻干燥制得萘夫西林钠无水物；2)、将步骤1)制得的萘夫西林钠无水物溶解在含水量为1.0-3. 0wt%的有机溶媒丙酮或丁酮中，无菌条件下搅拌升温到40-50°C，加入适量晶种，保温反应2-3小时；3)、降温1-2小时，过滤，脱母液，滤饼打浆洗涤抽干后，粉碎，真空干燥得萘夫西林钠一水合物。
3.根据权利要求1所述的萘夫西林钠一水合物的制备方法，其特征是步骤2)中有机溶媒的用量为萘夫西林钠无水物重量的4-12倍，有机溶媒溶解萘夫西林钠无水物的温度控制在 20-33 0C ο
4.根据权利要求3所述的萘夫西林钠一水合物的制备方法，其特征是有机溶媒的用量为萘夫西林钠无水物重量的8倍，有机溶媒溶解萘夫西林钠无水物的温度控制在^-30°C。
5.根据权利要求1所述的萘夫西林钠一水合物的制备方法，其特征是步骤2)中所述的保温反应温度为44-48°C。
6.根据权利要求1所述的萘夫西林钠一水合物的制备方法，其特征是所述的萘夫西林钠水溶液在冷冻干燥前，先加入活性炭进行脱色处理，并经脱炭过滤器过滤得到滤液。
全文摘要
一种萘夫西林钠一水合物的制备方法，是以萘夫西林钠水溶液为起始原料，经冷冻干燥制备萘夫西林钠无水物，再将萘夫西林钠无水物溶解在含水量1.0-3.0wt%的有机溶媒中，经水合反应上结晶水制得萘夫西林钠一水合物。本发明制备得到的萘夫西林钠一水合物纯度高，含量达99.5%以上，产率高，成本低，且有机溶媒用量小，易回收，最大限度地降低了对环境的污染，适合工业化生产。
文档编号C07D499/16GK102250120SQ20111013875
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月26日 优先权日2011年5月26日
发明者刘秀兰, 李忠华, 郭锦玉, 陆晨阳 申请人:华北制药集团山西博康药业有限公司