一种更昔洛韦缩合物异构体的处理方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学物质回收技术领域，尤其是将更昔洛韦缩合物异构体转化为更昔 洛韦缩合物的方法。
【背景技术】
[0002] 更昔洛韦为核苷类抗病毒药，可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞 的DNA中，从而抑制DNA合成。该品由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗 巨细胞病毒感染的首选药物。在国外，更昔洛韦的适应证为免疫缺陷患者（包括艾滋病患 者）并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗，亦可用于接受器官移植的患者预防 巨细胞病毒血清试验阳性艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。国内注射用更昔洛韦仿制 药的产品说明书所明确的适应证，除免疫功能低下患者、巨细胞视网膜炎的预防和治疗外， 还适用于乙肝、带状疱瘆、EB病毒感染等多种情况。我国目前上市剂型主要为粉针剂，也有 少量口服制剂。
[0003] 更昔洛韦缩合物（又名：三乙酰更昔洛韦）化学名为9-(1. 3-二乙酰氧基-2-丙 氧甲基）-N2-乙酰基鸟嘌呤，是更昔洛韦的高级中间体，经一步水解反应即可得到更昔洛 韦；另外，也可以用更昔洛韦缩合物为起始原料来制备盐酸缬更昔洛韦。
[0004] 更昔洛韦缩合物一般是通过二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰 氧基丙烷发生缩合反应得到，而在二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基 丙烷发生缩合反应时会有7-位异构体副产物生成，反应式如下：
【主权项】
1. 一种更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：该方法包括以下步骤： (1) 将更昔洛韦缩合物异构体、对甲苯磺酸和溶剂一投入反应瓶，加入催化剂，保温搅 拌反应； (2) 反应结束后，减压浓缩掉溶剂一得残留物一，加入甲醇溶解残留物一，然后冷却结 晶； (3) 过滤，滤液减压浓缩得残留物二，用混合溶剂溶解残留物二，然后冷却结晶； (4) 过滤，滤饼用溶剂二打浆； (5) 过滤，烘干，得更昔洛韦缩合物。
2. 如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤（1) 中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物异构体的4~6% ;溶剂一是指甲酰胺、DMSO或 DMF中的一种；溶剂一用量为更昔洛韦缩合物异构体的3~5倍量；催化剂是指乙酸酐或丙 酸酐；保温温度范围为100~150°C;保温时间为30~60h。
3. 如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤（2) 中甲醇的用量为更昔洛韦缩合物异构体的6~10倍量；结晶温度为15~35°C;结晶时间 为2~4h。
4. 如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤（3) 中混合溶剂是指甲醇与甲苯的混合液或者乙醇与甲苯的混合液，混合比例为1 :4~1 :8 ; 混合溶剂用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的4~6倍量；结晶温度为0~15°C;结晶时 间为1~3h。
5. 如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤（4) 中的溶剂二是甲醇、乙醇或丙酮中的一种；溶剂二用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的 4~6倍量；打浆过程为在50~60°C之间搅拌30~90min，然后冷却到5~15°C之间搅拌 30 ~90min。
6. 如权利要求1或2所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤 (1) 中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物异构体的5%，溶剂一是DMF;溶剂一用量为 更昔洛韦缩合物异构体的4倍量；催化剂是乙酸酐；保温温度范围为120~130°C;保温时 间为45h。
7. 如权利要求1或3所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤 (2) 中甲醇的用量为更昔洛韦缩合物异构体的8倍量；结晶温度为20~25°C;结晶时间为 3h〇
8. 如权利要求1或4所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤 (3) 中混合溶剂混合比例是1:6 ;混合溶剂用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的5倍量；结 晶温度为5~10°C;结晶时间为2h。
9. 如权利要求1或5所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤 (4) 中的溶剂二是甲醇；溶剂二用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的5倍量；打浆过程为在 50~60°C之间揽拌60min，然后冷却到5~15°C之间揽拌60min。
【专利摘要】本发明涉及化学物质回收技术领域，尤其是将更昔洛韦缩合物异构体转化为更昔洛韦缩合物的方法，该方法是利用更昔洛韦缩合物异构体在溶液中可发生结构转化转变成更昔洛韦缩合物，且在溶液中更昔洛韦缩合物异构体与更昔洛韦缩合物之间的比例存在一个大约为35:65的动态平衡关系这一特性。采用该技术方案所得更昔洛韦缩合物纯度在98.0％以上，其中更昔洛韦缩合物异构体含量小于0.5％，收率约50％，可有效解决更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染，适宜推广应用。
【IPC分类】C07D473-18
【公开号】CN104761552
【申请号】CN201510099061
【发明人】陈敖, 卢兵, 孙永康, 马立新, 沈娟
【申请人】常州康丽制药有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年3月6日