一种制备蝶酸的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及蝶酸制备新方法，属于精细化工领域。
【背景技术】
[0002]蝶酸，化学名4_[ [ (2-氨基-3，4- 二氢-4-氧代_6_蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酸，是一种蝶啶衍生物，蝶啶是从蝴蝶翅翼上分离出来的一种色素，故名蝶啶。蝶啶是由嘧啶和吡嗪两个环组成，也是维生素叶酸的组成部分，最近新药研宄发现叶酸在动物体内具有靶向作用，它会引导药物分子进入指定细胞，从而起到药疗作用，蝶酸是合成这些含有叶酸载体药物的重要前体，低价格、高质量蝶酸的制备方法是研制及生产这类新药的重要保证。
[0003]蝶酸制备方法已有文献报到，如1972年Catherine在Analytical B1chemistry中披露了将叶酸通过酶解得到蝶酸，该法制得的蝶酸含量70%，再通过色谱柱分离得到含量98%以上的产品。ZL200680016287.0中披露了蝶酸的纯化方法，将叶酸酶解得到75%含量的蝶酸，再经过糖基阴离子交换树脂分离得到纯度较高的蝶酸。这两种方法类似，存在:1，叶酸降解成分复杂，易产生荧光物质，导致分离困难，通过结晶方法根本不能达到合格质量的蝶酸；2，利用色谱分离提纯仅限于实验室制备，应用于工业化生产会导致高生产成本，几乎没有应用价值。所以探寻一条适合工业化生产的制备方法尤为重要。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是:提供一种原料廉价、易得，工艺路线短，成本低，可以实行工业化生产的蝶酸制备新方法。
[0005]实现本发明目的的技术方案是:
[0006]一种制备蝶酸的方法，采用三胺基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和对氨基苯甲酸为原料，经过缩合反应，过滤得到粗品，再将粗品经过精制得到蝶酸，具体制备步骤如下:
[0007]①将对氨基苯甲酸、三氨基羟基嘧啶硫酸盐、抗氧化剂加入水中，升温搅拌分散；
[0008]②滴加三氯丙酮水溶液，间歇加入碳酸钠水溶液调节pH，使之维持在一个范围内，在该PH下反应一定时间，反应结束后抽滤，滤饼即为蝶酸粗品；
[0009]③将蝶酸加入水中，再加入抗氧化剂，加热、调节pH至碱性、活性炭脱色、过滤、浓缩、过滤得到蝶酸钠盐；将盐溶解，用盐酸调节至酸性，生成淡黄色的沉淀，过滤、烘干得到蝶酸。
[0010]上的制备蝶酸的方法，优选对氨基苯甲酸、三氨基羟基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮重量用量比为1:2.5?3.0:2.5?3.0。
[0011]上述的制备蝶酸的方法，优选抗氧化剂为焦亚硫酸钠、维生素C和特丁基对苯二酸中一种，用量为对氨基苯甲酸摩尔量的I?5%。
[0012]上述的制备蝶酸的方法，优选在②中，反应液pH应维持在2?5，更优选2?4。
[0013]上述的制备蝶酸的方法，优选在③中，精制过程须分离出蝶酸钠盐。
[0014]本发明具有积极的效果:本发明技术方案制备蝶酸是用三胺基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和对氨基苯甲酸为原料，经过缩合、精制得到蝶酸成品。与已有文献方法采用叶酸为原料比，具有:1，原料价格较低，降低了成本，而且所用原料易得，产品纯度高；2，叶酸酶解含量只有70%，酶解过程中产生了大量的副产物，其中形成的荧光副产物很难除去，这样使得分离难度增加；本方法制备过程中不产生荧光副产物，通过重结晶的方法就可以进行蝶酸的纯化；3，本法得到的蝶酸粗品含量达到80%以上，后处理经过碱精制和酸精制含量即可达到要求，步骤简单、成本低。
【具体实施方式】
[0015]以下结合实施例对本发明作进一步具体描述，但不受此限制。实施例所用原料均为市场可以购得的工业品。本发明制备制备蝶酸是用三胺基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和对氨基苯甲酸为原料，经过缩合、精制得到蝶酸成品。
[0016](实施例1)
[0017]制备蝶酸的具体制备步骤如下:SSSSS
[0018]①环合
[0019]在IL反应瓶中投入对氨基苯甲酸5g、三氨基羟基嘧啶13.3g、焦亚硫酸8.1g^K830g，升温至40度左右搅拌分散15分钟。
[0020]保持40°C时滴加103g 10%三氯丙酮水溶液，滴加完后插入PH计，间歇加入碳酸钠溶液调节PH，使之维持在PH2?4，在该PH下反应2.5小时。
[0021]随后保持40°C调节PH至3.0?3.5，在该PH下反应7_10小时，结束后抽滤，滤饼烘干，得到7.5克蝶酸粗品，含量83.1 %，收率55.0%。
[0022]②碱精制方法:
[0023]蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量碱，充分搅拌，使蝶酸充分与碱反应生成蝶酸钠溶液，活性炭脱色，浓缩出部分水至蝶酸钠析出，冷却至室温，抽滤得到蝶酸钠。
[0024]③酸化:将蝶酸钠结晶料溶于水中，加入盐酸调节PH至3左右，保持搅拌并适量补加盐酸，至PH不变时，抽滤，烘干，得成品，含量98.5%。
[0025](实施例2)
[0026]制备蝶酸的具体制备步骤如下:
[0027]①环合
[0028]在IL反应瓶中投入对氨基苯甲酸5g、三氨基羟基嘧啶14.3g、维生素CSgdK830g，升温至40度左右搅拌分散15分钟。
[0029]保持40°C时滴加133g三氯丙酮10%水溶液，滴加完后插入PH计，间歇加入碳酸钠粉末调节PH，使之维持在PH2?4，在该PH下反应2.5小时。
[0030]随后保持40°C调节PH至3.0?3.5，在该PH下反应7_10小时，结束后抽滤，滤饼烘干，得到6.52克蝶酸粗品，含量83.3%，收率48.1 %。
[0031]②碱精制方法:
[0032]蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量碱，充分搅拌，使蝶酸充分与碱反应生成蝶酸钠，活性炭脱色，抽滤，得蝶酸钠溶液。
[0033]浓缩出部分水至蝶酸钠析出，冷却至室温，抽滤得到跌酸钠。
[0034]③酸化:将蝶酸钠结晶料溶于水中，加入盐酸调节PH至3左右，保持搅拌并适量补加盐酸，至PH不变时，抽滤，烘干，得成品，含量98.1%。
[0035](实施例3)
[0036]制备蝶酸的具体制备步骤如下:
[0037]①环合
[0038]在IL反应瓶中投入对氨基苯甲酸5g、三氨基羟基嘧啶14.3g、特丁基对苯二酚Sg、水830g，升温至40度左右搅拌分散15分钟。
[0039]保持40°C时滴加133g三氯丙酮10%水溶液，滴加完后插入PH计，间歇加入碳酸钠粉末调节PH，使之维持在PH2?4，在该PH下反应2.5小时。
[0040]随后保持40°C调节PH至3.0?3.5，在该PH下反应7_10小时，结束后抽滤，滤饼烘干，得到6.12克蝶酸粗品，含量82.1%，收率45.2%。
[0041]②碱精制方法:
[0042]蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量碱，充分搅拌，使蝶酸充分与碱反应生成蝶酸钠，活性炭脱色，抽滤，得蝶酸钠溶液。
[0043]浓缩出部分水至蝶酸钠析出，冷却至室温，抽滤得到跌酸钠。
[0044]③酸化:将蝶酸钠结晶料溶于水中，加入盐酸调节PH至3左右，保持搅拌并适量补加盐酸，至PH不变时，抽滤，烘干，得成品，含量97.2%。
[0045](实施例4)
[0046]制备蝶酸的具体制备步骤如下:
[0047]①环合
[0048]在3L反应瓶中投入对氨基苯甲酸15g、三氨基羟基嘧啶37g、焦亚硫酸25g、水2500g，升温至40度左右搅拌分散15分钟。
[0049]保持40°C时滴加410g三氯丙酮10%水溶液，滴加完后插入PH计，间歇加入碳酸钠粉末调节PH，使之维持在PH2?4，在该PH下反应2.5小时。
[0050]随后保持40°C调节PH至3.0?3.5，在该PH下反应7_10小时，结束后抽滤，滤饼烘干，得到22.0克蝶酸粗品，含量83.5%，收率53.9%。
[0051]②碱精制方法:
[0052]蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量碱，充分搅拌，使蝶酸充分与碱反应生成蝶酸钠，活性炭脱色，抽滤，得蝶酸钠溶液。
[0053]浓缩出部分水至蝶酸钠析出，冷却至室温，抽滤得到蝶酸钠。
[0054]③酸化:将蝶酸钠结晶料溶于水中，加入盐酸调节PH至3左右，保持搅拌并适量补加盐酸，至PH不变时，抽滤，烘干，得成品，含量98.4%。
[0055]以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种制备蝶酸的方法，其特征在于:采用三胺基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和对氨基苯甲酸为原料，经过缩合反应，过滤得到粗品，再将粗品经过精制得到蝶酸，具体制备步骤如下: ①将对氨基苯甲酸、三氨基羟基嘧啶硫酸盐、抗氧化剂加入水中，升温搅拌分散； ②滴加三氯丙酮水溶液，间歇加入碳酸钠水溶液调节PH，使之维持在一个范围内，在该PH下反应一定时间，反应结束后抽滤，滤饼即为蝶酸粗品； ③将蝶酸加入水中，再加入抗氧化剂，加热、调节pH至碱性、活性炭脱色、过滤、浓缩、过滤得到蝶酸钠盐；将盐溶解，用盐酸调节至酸性，生成淡黄色的沉淀，过滤、烘干得到蝶酸。
2.根据权利要求1所述的制备蝶酸的方法，其特征在于:对氨基苯甲酸、三氨基羟基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮重量用量比为1:2.5?3.0:2.5?3.0。
3.根据权利要求1所述的制备蝶酸的方法，其特征在于:抗氧化剂为焦亚硫酸钠、维生素C和特丁基对苯二酚中一种，用量为对氨基苯甲酸摩尔量的I?5%。
4.根据权利要求1所述的制备蝶酸的方法，其特征在于:在②中，反应液pH应维持在2?5。
5.根据权利要求4所述的制备蝶酸的方法，其特征在于:在②中，反应液pH应维持在2?4。
6.根据权利要求1所述的制备蝶酸的方法，其特征在于:在③中，精制过程须分离出蝶酸钠盐。
【专利摘要】本发明涉及一种蝶酸制备的方法，采用三胺基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和对氨基苯甲酸为原料，经过缩合得到粗品，再将粗品经过精制得到蝶酸。该方法具有原料易得、反应条件易控、得率高，易于实现工业化生产等优点，为蝶酸为原料的新药研究和生产提供了价廉质优的原料。
【IPC分类】C07D475-04
【公开号】CN104761553
【申请号】CN201510028924
【发明人】张振宇, 朱小玲
【申请人】常州亦泽医药化工科技有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年1月20日