专利名称：1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的制备方法，特别是1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法。该化合物的主要用途是作为合成半合成抗生素萘夫西林钠的中间体
背景技术：
1-氯甲酰基-2-乙氧基萘是一种重要的医药中间体，主要用于合成萘夫西林钠等。关于1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的合成方法文献报道较少，目前有关制备1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体结晶的方法还未见文献报道。S. SIDNEY (J. Pharm. Sci. 1963，52(8) 763)、CN 101456869B 及 CN 101781315A 都涉及到了 1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的合成，在这些合成方法中，均使用了催化剂，S. SIDNEY (J. Pharm. Sci. 1963，52(8) :763)和CN 101456869B制备的酰氯液不析出固体结晶，直接用于下步反应，CN 101781315A将制备的酰氯液减压浓缩蒸干后再用有机溶剂溶解后用于下步反应。以上方法的主要弊端是在制备酰氯的过程中均会产生影响酰氯质量和产率的副产物(为黑色油状物)，且对反应产生的副产物没有进行有效处理，导致制备的酰氯纯度较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产过程简单，反应副产物少、节约成本、质量稳定、纯度高的1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法。本发明1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法包括以下步骤
1)在无催化剂作用下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶液中直接滴加氯化亚砜，升温至回流温度进行回流反应，制备出酰氯液；
2)向步骤1)的酰氯液中加入正己烷、石油醚或硅醚中的一种作为萃取剂，使析出1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体结晶。上述1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的具体制备方法是
1)在无催化剂作用下，按照2-乙氧基-1-萘甲酸氯化亚砜=1 1.0 1.2的摩尔比，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶液中直接滴加氯化亚砜，升温至回流温度回流反应 1.5 3h，制备出酰氯液;
2)在20 35°C温度下，向步骤1)的酰氯液中加入正己烷、石油醚或硅醚中的一种作为萃取剂，析出晶体，降温至10 20°C保温0. 5 lh，得到1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体结晶。其中，所述的用于溶解2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二溴甲烷或四氢呋喃中的一种，其重量为2-乙氧基-1-萘甲酸重量的2 5倍。加入的萃取剂体积用量为所述酰氯液体积的1/3 1/2。本发明1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法与现有技术比较，在酰氯液的合成过程中割除了诱导生成黑色油状物副产物的催化剂，使酰氯化反应结束后可以直接加萃取剂析出高纯度稳定性好的目标产物，避免了现有技术必须先分离黑色油状物副产物才能得到质量合格的1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的弊端，同时还减轻了操作人员的劳动强度。更重要的是，由于酰化剂氯化亚砜的毒性大，现有技术在分离杂质时不能密闭操作，反应温度高，过量的酰化剂及反应产生的盐酸气扩散到空气中，加重了环境污染，给操作人员身体健康造成极大危害，本发明整个工艺过程均可以在相对密闭的条件下进行，对环境污染较小，且操作简单，更适合工业化生产。
具体实施例方式
实施例1。在干燥的反应罐中加入IOOkg 二氯甲烷、40kg2-乙氧基-1-萘甲酸，室温下加入 22kg氯化亚砜，升温至60°C回流反应3h。降至35°C，加入正己烷26kg，有大量结晶析出， 加完后降温至20°C继续保温搅拌30min。甩滤，在40 50°C真空干燥3h，得1_氯甲酰基-2-乙氧基萘白色结晶，收率90. 7%，HPLC法测定含量99. 5%。产物熔点测试值75°C，与文献报道值72 75°C相符；元素分析结果为C 66. 50% ； H 4. 68% ；Cl 15. 13% ；0 13. 69%，与1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的理论计算值C 66. 53% ； H 4. 72% ；Cl 15. 11% ；0 13.64%基本相符。以上表征结果证明得到的产物为1_氯甲酰基-2-乙氧基萘。实施例2。在干燥的反应罐中加入150kg 二氯甲烷、40kg2-乙氧基萘甲酸，室温下加入 23kg氯化亚砜，升温至59°C回流反应3h。降至34°C，加入正己烷30kg，有大量结晶析出， 加完后降温至20°C继续保温搅拌30min。甩滤，在40 50°C真空干燥3h，得1_氯甲酰基-2-乙氧基萘白色结晶，收率90. 7%，HPLC法测定含量99. 5%。产物熔点测试值74. 5°C，与文献报道值72 75 °C相符；元素分析结果为C 66. 51% ；H 4. 73% ；Cl 15. 08% ；0 13. 68%，与1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的理论计算值C 66. 53% ；H 4. 72% ；Cl 15. 11% ；0 13. 64%基本相符。以上表征结果证明得到的产物为1_氯甲酰基-2-乙氧基萘。实施例3。在干燥的反应罐中加入200kg 二氯乙烷、40kg2-乙氧基萘甲酸，室温下加入
24.2kg氯化亚砜，升温至70°C回流反应2h。降至30°C，加入石油醚35kg，有大量结晶析出，加完后降温至16°C继续保温搅拌30min。甩滤，在40 50°C真空干燥3h，得1-氯甲酰基-2-乙氧基萘白色结晶，收率91%，HPLC法测定含量99. 1%。产物熔点测试值75°C，与文献报道值72 75°C相符；元素分析结果为C 66. 49% ； H 4. 70% ；Cl 15. 09% ；0 13. 72%，与1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的理论计算值C 66. 53% ； H 4. 72% ；Cl 15. 11% ；0 13.64%基本相符。以上表征结果证明得到的产物为1_氯甲酰基-2-乙氧基萘。实施例4。在干燥的反应罐中加入160kg 二溴甲烷、40kg2-乙氧基萘甲酸，室温下加入
25.3kg氯化亚砜。升温至76°C回流反应1.5h。降至25°C，加入硅醚30kg，有大量结晶析出，加完后降温至13°C继续保温搅拌30min。甩滤，在40 50°C真空干燥3h，得1_氯甲酰基-2-乙氧基萘白色结晶，收率91. 8%，HPLC法测定含量99. 1%。产物熔点测试值75°C，与文献报道值72 75°C相符；元素分析结果为C 66. 50% ； H 4. 76% ；Cl 15. 10% ；0 13. 64%，与1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的理论计算值C 66. 53% ； H 4. 72% ；Cl 15. 11% ；0 13.64%基本相符。以上表征结果证明得到的产物为1_氯甲酰基-2-乙氧基萘。实施例5。在干燥的反应罐中加入200kg 二溴甲烷、40kg2-乙氧基萘甲酸，室温下加入 25. 3kg氯化亚砜。升温至76°C回流反应1. 5h，降至20°C，加入硅醚50kg，有大量结晶析出，加完后降温至10°c继续保温搅拌30min，甩滤，在40 50°C真空干燥3h，得1-氯甲酰基-2-乙氧基萘白色结晶，收率92%，HPLC法测定含量98. 7%。 产物熔点测试值74°C，与文献报道值72 75°C相符；元素分析结果为C 66. 55% ； H 4. 71% ；Cl 15. 08% ；0 13. 66%，与1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的理论计算值C 66. 53% ； H 4. 72% ；Cl 15. 11% ；0 13.64%基本相符。以上表征结果证明得到的产物为1_氯甲酰
基-2-乙氧基萘。
权利要求
1.1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法，其步骤为1)在无催化剂作用下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶液中直接滴加氯化亚砜，升温至回流温度进行回流反应，制备出酰氯液；2)向步骤1)的酰氯液中加入正己烷、石油醚或硅醚中的一种作为萃取剂，使析出1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体结晶。
2.根据权利要求1所述的1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法，其特征是按照以下步骤制备1)在无催化剂作用下，按照2-乙氧基-1-萘甲酸氯化亚砜=1 1.0 1.2的摩尔比，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶液中直接滴加氯化亚砜，升温至回流温度回流反应 1.5 3h，制备出酰氯液;2)在20 35°C温度下，向步骤1)的酰氯液中加入正己烷、石油醚或硅醚中的一种作为萃取剂，析出晶体，降温至10 20°C保温0. 5 lh，得到1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体结晶。
3.根据权利要求1或2所述的1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法，其特征是所述的用于溶解2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二溴甲烷或四氢呋喃中的一种，其重量为2-乙氧基-1-萘甲酸重量的2 5倍。
4.根据权利要求1或2所述的1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法，其特征是所述萃取剂的体积用量为酰氯液体积的1/3 1/2。
全文摘要
1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法，是在无催化剂作用下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶液中直接滴加氯化亚砜，升温至回流温度反应制备出酰氯液；向酰氯液中加入正己烷、石油醚或硅醚中的一种作为萃取剂，使析出1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体结晶。本发明生产过程简单，对环境污染小，反应副产物少，质量稳定，1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的纯度高，适合工业化生产。
文档编号C07C65/24GK102249902SQ20111013852
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月26日 优先权日2011年5月26日
发明者刘秀兰, 李忠华, 杨爱珍, 袁小华, 陆晨阳 申请人:华北制药集团山西博康药业有限公司