专利名称：一种四氢噻吩-3-酮的制备方法和中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药化工领域，特别是涉及一种制备替卡西林钠重要中间
体四氢噢吩-3-酮的新工艺及其中间体。
背景技术：
替卡西林钠是由英国Beecham公司开发的广谱青霉素类抗生素，自 1986年在美国、新西兰等国上市以来，目前已被美国药典、欧洲药典、英 国药典、日本药典等收载。其化学名称为(2S, 5R, 6R)-3, 3-二曱基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基) 乙酰胺基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. O]庚烷 -2-羧酸二钠盐，结构式如下
因本品具有疗效高、副作用低等优势，临床使用非常广泛。但是，由 于其稳定性差，对环境的湿度和酸碱度都比较敏感，生产上难度比较大， 因此如何选择合适的生产工艺尤为重要。
目前替卡西林钠的合成路线主要有两条1)以氯乙酰氯为起始原料， 合成中间体2-(3-噻吩基)丙二酸(酯)，再与6-APA反应生成目标产物。 此方法具有成本高、收率低的特点，而且伴随的副产物多，因此在生产上 并不适用；2)以丙烯酸甲酯(乙酯)为起始原料，碱性条件下成环水解， 经重要中间体四氢噻吩-3-酮合成目标产物。此路线较为简洁，涉及反应 经典，但是以丙烯酸甲酯(乙酯)为起始原料合成四氬噻吩-3酮具有诸多 缺点(后续内容将估文详述)，因此选4奪合适的工艺生产四氢噻吩-3-S同极其 重要。而且，作为替卡西林钠的重要中间体，四氢噻吩-3-酮在食品添加 剂中也被大量使用，市场需求量极大。四氢噻吩-3-酮的合成路线主要有以下几条
Paul Karrer等人在1946年授权的美国专利US2408518中公开了如下 的四氢噻吩-3-酮的合成方法。申请者以l-氯-4-碘丁酮与硫化钠直接发生成 环反应即得目标产物，此方法成本高，涉及的原料l-氯-4-碘丁酮制备困难， 不能满足工业化生产的要求。
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在 /j附.C&附.Soc. 1957, 79, 1972-1975 —文中，作者以巯基乙酸乙 酯和丙烯酸曱酯为起始原料，经Michael加成，Dickemann环合，酸性条 件下水解脱羧即得到四氢瘗吩-3-酮。<formula>formula see original document page 6</formula>
此方法报道较早，是所有文献报道中合成四氢噻吩-3-酮的最常用方 法。但是由于起始原料巯基乙酸乙酯/曱酯和丙烯酸甲酯/乙酯的刺激性较 大，不利于车间生产，并且使用乙醚做溶剂在生产上具有很大的危险性；
加上总收率也仅有40-50%，生产过程中产生大量废水。因此，尽管该路线 被国内外广泛采用，但面临巨大的环保压力。
欧洲专利EP0127121也拫道了一种合成四氬p塞吩-3-酮的方法，它是以 巯基乙酸和丙烯酸为起始原料，在醋酸铵催化下得到Michael加成产物， 在氢氧化钡作用下环合，然后高温脱羧。
<formula>formula see original document page 6</formula>文中也报道了同样的方法，收率只有44%。此路线虽然较短，但是有几个 不足之处反应用到大量的氢氧化钡，必然要产生剧毒的钡盐，并且生成 大量的黑色聚合物，不易处理，给环境带来^f艮大危害；而且250。C的高温 条件在生产上过于苛刻。
综上所述，开发一条能真正适应工业化生产的四氢噻吩-3-酮工艺极其 重要。
发明内容
本发明提供了合成替卡西林钠的重要中间体四氢漆吩-3-酮的新工艺， 它具有操作简单、收率较高、成本低、对环境污染小等特点，是一条适合 工业化大量生产的新方法。
本发明的目的是提供一条合成替卡西林钠的重要中间体四氢噻吩-3-酮的新工艺。
本发明的另 一个目的是提供一种用于四氢噻吩-3-酮合成的中间体。 在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种合成替卡西林钠重要 中间体四氢p塞吩-3-酮的方法，包括如下步骤
a)将氯乙酰氯和乙烯在路易斯酸催化剂(例如三氯化铝、氯化锌、三 氟化硼等)催化下反应，生成l,4-二氯丁酮；
b )用有机醇R!OH和R2OH或者H0R广R20H或者此类醇的TMS (三 曱基硅基)醚，酸酐，原甲酸三曱酯(乙酯)等保护1,4-二氯丁酮的酮羰 基，得到式I化合物，这里，R,和R2各自独立地为Cl-C6的烷基；式I 中Z是不存在，或者是R！与R2间的单键；
Cl RiOH C| K2OH z (j)
R、z/R2
c)将步骤b)所得到的式I化合物与碌u化物MS (例如碱金属石克化物或 硫化氢)反应，得到式II关环产物；其中式II中Z、 &和112定义如步骤 b);<formula>formula see original document page 8</formula>
d)式II化合物在酸性条件下水解，得四氬p塞吩-3-酮，优选地，在酸 性条件下加热水解。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明所提供的四氬噻吩-3-酮的制 备方法，优选地，其中步骤b)中所述羰基保护剂为有机醇以及此类醇的 TMS (三曱基珪基)醚，酸酐，原曱酸三甲酯(乙西旨)等，有机醇R,OH、 R20H或者HOR广R20H中R!、 112各自独立地为曱基、乙基、丙基、或丁 基等；所用保护剂与1,4-二氯丁酮的摩尔比为1:0.5-10，优选1:1-5;所述 反应在加热条件下进行，反应温度为50-150 。C ，优选50-100。C 。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明所提供的四氢噻吩-3-酮的制 备方法，优选地，其中步骤c)中式I化合物与硫化物MS或硫化氢的碱性 溶液按摩尔比1:1-10反应，这里，所述碱性溶液为碱金属氢氧化物的水溶 液，浓度为0.01-6 mol丄"，优选l-3mol丄"的氢氧化钠，氢氧化钾溶液； 反应温度为100-200°C，优选120-160。C。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明所提供的四氢噻吩-3-酮的制 备方法，优选地，其中步骤c)的反应是在有机溶剂中进行的，所述的有 机溶剂非限定性地选自Cl-C4的醇、乙二醇、或N,N-二曱基曱酰胺等溶剂， 或其中任意两种或两种以上溶剂的混合物。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明所提供的四氢噻吩-3-酮的 制备方法，优选地，其中步骤d)所选脱保护基用到的催化剂非限定性地 为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、高氯酸、或高碘酸等无机酸，或 者甲酸、乙酸、三氟乙酸，三氯乙酸，乙二酸、氯磺酸、固体酸、或对 甲苯磺酸等有才几酸，还可包括Bi(N03) xH20, Ce(OTf)3, InCl3等盐，反应 温度为0-100°C ，优选50-80 。C。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明所提供的四氢噻吩-3-酮的制 备方法，优选地，步骤a)至d)其中任一步骤所用萃取溶剂为石油醚，二 氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙酸乙酯，乙酸丙酯，曱酸乙酯，或曱苯等，或者以上两种或两种以上有机溶剂的混合物。
更优选地，本发明提供了一种合成四氳漆吩-3-酮的方法，包括如下步
骤
a) 将氯乙酰氯和乙烯在三氯化铝催化下反应，生成l,4-二氯丁酮；
b) 在酸催化剂存在下用乙二醇保护1，4-二氯丁酮的酮羰基，得到2-(2-氯乙基)-2-氯曱基-l,3-二氧戊环；
c) 将2-(2-氯乙基)-2-氯曱基-l，3-二氧戊环与硫化钠反应，得到关环产 物1,4-二氧-7-噢螺环壬烷；
d) 1,4-二氧-7-噻螺环壬烷酸性条件下加热水解，得四氢噻吩-3-酮。
本发明提供了 一种合成替卡西林钠重要中间体四氢塞吩-3-酮的制备 方法，特别优选地，它包括如下步骤
a) 将氯乙酰氯与乙烯反应，生成1，4-二氯丁酮；
b) 在50-100。C条件下，乙二醇保护1,4-二氯丁酮的酮羰基；其中乙二 醇与1,4-二氯丁酮按1:1-5的摩尔比反应；
c) 将2-(2-氯乙基)-2-氯曱基-l,3-二氧戊环与硫化钠按摩尔比1:1-10反 应，得到关环产物1,4-二氧-7-p塞螺环壬烷；
d) 在盐酸催化下加热1,4-二氧-7-p塞螺环壬烷，使其脱去保护基得到四 氢瘗吩-3-酮。
在本发明的另 一种实施方案中，本发明提供了用于合成四氢噻吩-3-酮的式I化合物
这里，R!和R2各自独立地为Cl-C6的烷基；Z是不存在，或者是 与R2间的单键；
优选地，式I化合物为1,4-二氯-2,2-二曱氧基丁烷，1,4-二氯-2,2-二乙氧基丁烷，或2-(2-氯乙基)-2-氯曱基-l,3-二氧戊环，更优选地为2-(2-氯 乙基)-2-氯曱基-1, 3-二氧戊环。
本发明提供了一种操作简单、污染小、收率高的合成四氢噻吩-3-酮的 新工艺。反应原料价廉易得、操作简单、成品质量好，是一条很有工业化 前景的工艺路线。
本发明还公开了 一种采用上述方法制得的四氢p塞吩-3-酮为起始原料 合成替卡西林钠的工艺，路线如下<image>image see original document page 10</image>本发明的特点是，以价廉易得的氯乙酰氯为原材料，通过乙歸加成、 羰基保护、环合、脱保护共计四步反应，总收率高达75.2%。和现有技术 相比，本发明具有如下优势①.原料价廉易得:例如采用的氯乙酰氯做起 始原料，其市场售价不超过20元/kg,大大降低了生产成本；②.生产过程 中产生的废液较少，减少了三废处理的麻烦，同时也极大的降低了环保处 理废液的压力；③.操作简便，反应都是常规的操作条件，无需苛刻条件， 对设备要求较低，而且前三步均无需处理即可用于下步直接反应； .收率 高，原子经济性好总收率高达75%,产品的纯度可达到98.5%; .成品 质量好，采用此工艺制得的四氢p塞吩-3-酮合成的替卡西林钠杂质含量低、 副产物少、质量稳定易控制，适于替卡西林钠工业化生产。
具体实施方法
通过以下实施例更好的i兌明本发明，但是本发明不受以下实施例的限
制
实施例1:
于干燥反应瓶中加入无水三氯化铝128g， 二氯曱烷170ml。搅拌并降 温至-5。C,緩慢滴加氯乙酰氯170g,并通入乙烯气体50L。通毕，将反应液 倒入600g水水中，水相用二氯曱烷萃取(2x300ml),合并有机相，以2mo1/1 的盐酸洗(2x200ml),饱和食盐水洗(lx200ml),无水石克酸钠干燥，浓缩得1,4-二氯丁酮粗品186.2g，收率90%，纯度>95%。此中间体无需纯化，
直接用于下步反应。
实施例2:
于500毫升圓底烧〗fe中加入1,4-二氯丁酮33.8g,乙二醇14.8g,对曱 苯磺酸一水合物3.3g,再加入100毫升曱苯搅拌下使之溶解。加热回流4 小时，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，分出有机层，水相再用甲苯萃 取(2xl00ml),合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得2-(2-氯乙基)-2-氯曱基-l,3-二氧戊环粗品45.1g,收率100%。此中间体无需纯化，直接用 于下一步反应。iH-NMR(300MHz，CDCl3)5:3.95(s,4H)，2.67(t,2H)， 2.68(s,2H), 2.13(m,2H)。 MS for C6H10O2Cl2(M+Na):理论值207.01 实测值:207.16 实施例3:
于250ml三颈瓶中加入9g乙二醇，加热至回流。同时滴加45.lg 2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-l， 3-二氧戊环，64.4g石克化钠的lOOml水溶液。滴加过 程中始终保持反应体系呈剧烈回流状态。约lh滴加完毕，继续回流2小 时，冷却至室温。加入10g氯化钠使水相成饱和溶液，乙酸乙酯萃取 (4xl00ml)。合并有机相，干燥，减压浓缩，得1,4-二氧-7-噻螺环壬烷粗品 33.8g，收率95%。此中间体无需纯化，直接用于下一步反应。 实施例4
于250ml圆底烧瓶中加入33.8g 1,4-二氧-7-瘗螺环壬烷，10ml浓盐酸 和20ml水，70。C水浴下搅拌反应4h，冷却至室温，加适量氯化钠使水相 饱和，乙酸乙酯萃取(3 x50ml),合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓 缩，所得油状物减压蒸馏(51-52°C/3mmHg)，得无色透明油状物四氢噻吩 -3-酉同27g,收率88%,纯度〉98.5。/o(GC)。 ！H-NMR(400MHz,CDCl3)S: 2.50-2.74(m,2H), 2.85-3.03(m,2H), 3.30(s,lH); MS(实测值)102.20;元素分 析C4H6SO实验值(计算值)C47.11%(47.03%), H5.80%(5.92%)， S 31.28% (31.39%)。 'H-NMR(300MHz,CDCl3)S:3.80陽3.92 (m,4H) ,3.61(s,2H), 3.42(m,2H),1.85(t,2H)。
权利要求
1.一种合成四氢噻吩-3-酮的方法，包括如下步骤a)将氯乙酰氯和乙烯在路易斯酸催化剂催化下反应，生成1，4-二氯丁酮；b)用羰基保护剂保护1，4-二氯丁酮的酮羰基，得到式I化合物，这里，R1和R2各自独立地为C1-C6的烷基；式I中Z是不存在，或者是R1与R2间的单键；c)将步骤b)所得到的式I化合物与硫化物MS反应，得到式II关环产物；其中式II中Z、R1和R2定义如步骤b)；d)式II化合物在酸性条件下水解，得四氢噻吩-3-酮。
2. 根据权利要求l所述的方法，其中步骤b)中所述羰基保护剂为有 机醇或其的三甲基硅基醚，酸酐，原曱酸三曱酯或乙酯；所述的有机醇为 ROH、 R2OH或者HOR广R20H,其中R" 112定义如4又利要求1。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述的羰基保护与1,4-二氯丁酮 的摩尔比为1:0.5-10;所述反应在加热条件下进行，反应温度为50-150°C。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)中硫化物MS为碱金属 硫化物或碌b化氩》威性溶液。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中步骤c)式I化合物与硫化物MS 或硫化氢的碱性溶液按摩尔比1:1-10反应，这里，所述碱性溶液为碱金属 氢氧化物的水溶液，浓度为0.01-6 mol丄"；反应温度为100-200°C。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)的反应是在有机溶剂中进行的，所述的有机溶剂非限定性地选自Cl-C4的醇、乙二醇、或N,N-二曱基曱酰胺溶剂，或其中任意两种或两种以上溶剂的混合物。
7.根据权利要求l所述的方法，其中步骤d)所选脱保护基用到的催 化剂为无机酸或有机酸或者Bi(N03) xH20， Ce(OTf)3， InCl3盐类，所述的无 机酸非限定性地为疏酸、盐酸、硝酸、磷酸、氲溴酸、高氯酸、或高碘酸； 所述有机酸非限定性地为曱酸、乙酸、三氟乙酸，三氯乙酸，乙二酸、氯 磺酸、固体酸、或对曱苯石黄酸。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中步骤d)的反应温度为0-100。C。
9. 根据权利要求1至8中任一项权利要求所述的方法，步骤a)至d) 其中任一步骤所用萃取溶剂为石油醚，二氯曱烷，二氯乙烷，氯仿，乙酸 乙酯，乙酸丙酯，曱酸乙酯，或曱笨，或者以上两种或两种以上有机溶剂 的混合物。
10.—种合成四氢蓬p分-3-酮的方法，包括如下步骤a)将氯乙酰氯和乙烯在三氯化铝催化下反应，生成l,4-二氯丁酮；b) 在酸催化剂存在下用乙二醇保护1，4-二氯丁酮的酮羰基，得到2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-l,3-二氧戊环；c) 将2-(2-氯乙基)-2-氯曱基-l，3-二氧戊环与疏化钠反应，得到关环产 物1,4-二氧-7-噻螺环壬烷；d) 1,4-二氧-7-噻螺环壬烷酸性条件下加热水解，得四氢噻吩-3-酮。
11.一种四氢漆吩-3-酮的制备方法，特别优选地，它包括如下步骤a) 将氯乙酰氯与乙烯反应，生成l,4-二氯丁酮；b) 在50-100。C条件下，乙二醇保护1,4-二氯丁酮的酮羰基；其中乙二 醇与1,4-二氯丁酮按1:1-5的摩尔比反应；c) 将2-(2-氯乙基)-2-氯曱基-l，3-二氧戊环与硫化钠按摩尔比1:1-10反 应，得到关环产物1,4-二氧-7-噻螺环壬烷；d) 在盐酸催化下加热1，4-二氧-7-噻螺环壬烷，使其脱去保护基得到四 氩漆吩-3-酉同。
12.用于合成四氢p塞吩-3-酮的式I化合物:这里，R!和R2各自独立地为Cl-C6的烷基；Z是不存在，或者是Rt 与R2间的单键；
13. 根据权利要求12所述的化合物，优选的为1,4-二氯-2,2-二曱氧基 丁烷，1,4-二氯-2,2-二乙氧基丁烷，2-(2-氯乙基)-2-氯曱基-l，3-二氧戊环， 或2-(2-氯乙基)-2-氯曱基-l，3-二氧六环。
14. 根据权利要求13所述的化合物，更优选的为2-(2-氯乙基)-2-氯曱 基-l,3-二氧戊环。
全文摘要
本发明公开了一种制备替卡西林钠的重要中间体四氢噻吩-3-酮的新方法及四氢噻吩-3-酮的中间体。其特点是以氯乙酰氯为起始原料，经乙烯加成、羰基保护、环合、脱保护四步反应得到。具体地，该方法包括向氯乙酰氯中通入乙烯气体，所得到的1，4-二氯丁酮用乙二醇保护羰基，再与硫化钠发生环合反应，最后脱保护即得目标物——四氢噻吩-3-酮。本发明与以往工艺相比，具有设计新颖、收率高、原料价廉易得、成本低等优点，且操作安全简便，是一条具有工业化前景的新工艺。
文档编号C07D333/00GK101575329SQ200910203259
公开日2009年11月11日 申请日期2009年6月2日 优先权日2009年6月2日
发明者周旭东, 杰 梁, 汤启明, 晨 蒋, 郭子维, 陈小勇 申请人:重庆福安药业有限公司