专利名称：一种1,7-二氮杂螺[4,5]壬烷及其衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种1，7_ 二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的制备方法。
背景技术：
1，7_ 二氮杂螺W，5]壬烷衍生物是一种有用的药物中间体，含有这类核心结构 的化合物有广泛的生物活性。文献J. Med. Chem. 1990，(33)，2270中曾报道过化合物1是 一种性能优异的抗生素，作为诺氟沙星、司氟沙星、依诺沙星和环丙沙星等喹诺酮类抗生素 的衍生物，引入α -氮杂螺环类取代基可明显改善生理活性。文献Collect. Czech. Chem. Commun. 1982，(47),950中报道化合物2可以明显改善肽的光学活性。文献Org. Lett. 2007， (9),3519报道了化合物3这种双胺螺环化合物是一类非常重要的药物化合物。文献Syn. Comm. 2007, (37),3793, Tetrahedron 2007，(63)9235 and Tetrahedron Letters 2006， (47)，3005中报道了化合物2和4这种双胺螺环化合物可以跟大部分生物活性分子结合，是 现代有机合成中一类重要化合物，也是用于现代药物化学研究中的重要研究策略之一。
权利要求
1. 1，7-二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征是，以胺基保护基的吡咯 烷酮为原料，溶于乙醇和水，先后加入碱性化合物、盐酸羟胺，得到胺基保护基的吡咯烷肟； 胺基保护基的吡咯烷肟在磷酸氢二钠和乙腈中，被氧化剂氧化为胺基保护基的3-硝基-吡 咯；胺基保护基的3-硝基-吡咯经麦克尔加成得胺基保护基的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷； 胺基保护基的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷在有机溶剂中，加入催化剂，氢化得到目标产物1， 7-二氮杂螺W，5]壬烷，1，7-二氮杂螺W，5]壬烷进一步衍生化，即酰基化或者烷基化反 应得到1，7-二氮杂螺W，5]壬烷衍生物，反应式如下还原关环Nl^ 衍生化其中，PG1和P(i2为氮原子上的取代基，为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基中的一 种，？&与？(；2相同或不同。
2.根据权利要求1所述的1，7-二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，在成肟反应过程中，所采用的碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 氢钠、磷酸钠、醋酸钠或醋酸钾中的一种，碱性化合物用量为胺基保护基的吡咯烷酮的2 8倍当量，盐酸羟胺的用量为胺基保护基的吡咯烷酮的2 8倍当量，加入碱性化合物时的 温度为-20 30°C。
3.根据权利要求2所述的1，7-二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，碱性化合物用量为胺基保护基的吡咯烷酮的3 5倍当量，盐酸羟胺的用量为胺基保护 基的吡咯烷酮的3 5倍当量，加入碱性化合物的温度为10 30°C。
4.根据权利要求1所述的1，7-二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，在氧化反应过程中，氧化剂为三氟过氧乙酸、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、尿素过氧化氢 或过硫酸氢钾中的一种，氧化剂用量为胺基保护基的吡咯烷肟的1 5倍当量，反应温度为 50 100°C。
5.根据权利要求4所述的1，7-二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，氧化剂用量为胺基保护基的吡咯烷肟的2 4倍当量，反应温度为70 90°C。
6.根据权利要求1所述的1，7-二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，在麦克尔加成反应过程中，丙烯醛的用量为胺基保护基的3-硝基-吡咯的1 3倍当 量；三乙胺的用量为带有胺基保护基的3-硝基-吡咯的衍生物的0. 1 1倍当量。
7.根据权利要求6所述的1，7-二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，丙烯醛的用量为胺基保护基的3-硝基-吡咯的1. 5 2倍当量；三乙胺的用量为带有 胺基保护基的3-硝基-吡咯的衍生物的0. 1 0. 4倍当量。
8.根据权利要求1所述的1，7-二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，在还原关环反应过程中，有机溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇，乙酸乙酯或四氢呋喃中的一 种，催化剂为雷尼镍、钯炭或二氧化钼中的一种，催化剂用量质量百分比为胺基保护基的 3-丙醛基-3-硝基吡咯烷的5 20%，反应压力为30 60psi ；反应温度为40 65°C。
9.根据权利要求8所述的1，7-二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，催化剂用量质量百分比为胺基保护基的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷的8 16%，反应压 力为45 50psi ；反应温度为45 55°C。
10.根据权利要求1所述的1，7_二氮杂螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，在对1，7_ 二氮杂螺W，5]壬烷进一步衍生化的过程中，酰氯，烷基化试剂，酸酐的用量 为1，7_ 二氮杂螺W，5]壬烷的1 3倍当量。
全文摘要
本发明涉及一种1，7-二氮杂螺[4，5]壬烷衍生物的工业化制备方法。主要解决原合成方法反应步骤多，产率低的技术问题，本发明以常规、易得的胺基保护基(PG1)的吡咯烷酮为原料，与盐酸羟胺反应，得到胺基保护基(PG1)的吡咯烷肟；胺基保护基(PG1)的吡咯烷肟被三氟过氧乙酸氧化为胺基保护基(PG1)的3-硝基-吡咯；胺基保护基(PG1)的3-硝基-吡咯经麦克尔加成得胺基保护基(PG1)的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷；胺基保护基(PG1)的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷在有机溶剂中，加入催化剂，氢化得到目标产物1，7-二氮杂螺[4，5]壬烷，该类化合物可进行进一步酰基化或者烷基化反应得到1，7-二氮杂螺[4，5]壬烷类药物模板。
文档编号C07D487/10GK102070640SQ200910201858
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月24日 优先权日2009年11月24日
发明者吴艳, 施一峰, 杨建新, 林源智, 钱占山, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司