专利名称：5,7-二氯噻唑[4,5-d]嘧啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种重要医药中间体5，7- 二氯噻唑[4，5-d]嘧啶的合成方法。
背景技术：
5，7-二氯噻唑[4，5_d]嘧啶是一种重要的医药中间体，它可以用来合成很多小分 子药物。以它为模板可以合成出很多药物分子，这些药物分子具有很好的生物药理活性，尤 其是具有抗癌活性。这类分子通过抑制PI3激酶来控制癌细胞的活性，因此这类药物分子 具有广阔的应用前景。经检索，W02009042607, US5606091A, W02005049613 报道了 5，7- 二 氯噻唑[4，5-d]嘧啶合成路线，但这些合成路线反应条件剧烈、收率较低，很难进行大规模 生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5，7_ 二氯噻唑W，5_d]嘧啶的新颖合成方法，主要解 决现有合成方法缺乏以及存在的后处理复杂、分离纯化困难，产率低，合成成本高，适用性 不广等技术问题。本发明的技术方案5，7_ 二氯噻唑[4，5_d]嘧啶的合成方法，包括以下步骤第一步反应以氰胺1为原料，与二硫化碳和碱金属氢氧化物反应得到氰基酰亚胺 二硫代甲酸碱金属盐；与甲基化试剂反应能选择性地生成对应的单钾盐2 ；第二步反应，单钾盐在碱性条件下，与溴乙酸乙酯关环生成2-甲硫基-4-氨 基-5-甲酸乙酯噻唑3 ；第三步反应2-甲硫基-4-氨基-5-甲酸乙酯噻唑3中的甲硫基在酸性条件下用 还原试剂还原得到4-氨基-5-甲酸乙酯噻唑4 ；第四步反应4-氨基-5-甲酸乙酯噻唑4中的胺基先转成异氰酸酯、再与氨试剂生 成相应的4-脲-5-甲酸乙酯噻唑5 ；第五步反应4-脲-5-甲酸乙酯噻唑5在碱性条件下进-步关环得到[4，5-d]噻 唑5，7- 二羟基嘧啶6 ；第六步反应[4，5-d]噻唑5，7- 二羟基嘧啶6与氯代试剂反应得到最终产品5， 7-二氯噻唑W，5-d]嘧啶7。化学反应式如下
权利要求
1.5,7- 二氯噻唑[4，5_d]嘧啶的合成方法，包括以下步骤第一步反应以氰胺为原料，与二硫化碳和碱金属氢氧化物反应得到氰基酰亚胺二硫代 甲酸碱金属盐；与甲基化试剂反应选择性地生成对应的单钾盐；第二步反应，单钾盐在碱性条件下，与溴乙酸乙酯关环生成2-甲硫基-4-氨基-5-甲 酸乙酯噻唑；第三步反应，2-甲硫基-4-氨基-5-甲酸乙酯噻唑中的甲硫基在酸性条件下用还原试 剂还原得到4-氨基-5-甲酸乙酯噻唑；第四步反应，4-氨基-5-甲酸乙酯噻唑中的胺基先转成异氰酸酯、再与氨试剂生成相 应的4-脲-5-甲酸乙酯噻唑；第五步反应，4-脲-5-甲酸乙酯噻唑在碱性条件下进-步关环得到[4，5-d]噻唑5， 7- 二羟基嘧啶；第六步反应，[4，5-d]噻唑5，7-二羟基嘧啶与氯代试剂反应得到最终产品5，7-二氯 噻唑[4,5-d]嘧啶。
2.根据权利要求1所述的5，7-二氯噻唑[4，5-d]嘧啶的合成方法，其特征是，第一步 反应在有机溶剂中进行，有机溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种；碱金属氢氧化物用氢 氧化钠或氢氧化钾；甲基化试剂用碘甲烷或硫酸二甲酯；碱的重量百分浓度10 80% ；反 应温度为0 40°C ；反应时间为10 20小时。
3.根据权利要求1所述的5，7-二氯噻唑[4，5-d]嘧啶的合成方法，其特征是，第二步 反应在有机溶剂中进行，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮中的一种；碱用三乙胺、吡 啶或氮甲基吗啡啉中的一种；反应温度为0 80°C ；反应时间为1 16小时。
4.根据权利要求1所述的5，7-二氯噻唑[4，5-d]嘧啶的合成方法，其特征是，第三步 反应中的酸为盐酸、硫酸或磷酸中的一种；酸的重量百分浓度10 50% ；还原试剂为锌粉 和铁粉中的一种；反应温度为0 40°C ；反应时间为1 16小时。
5.根据权利要求1所述的5，7-二氯噻唑[4，5-d]嘧啶的合成方法，其特征是，第四步 反应在有机溶剂中进行，有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种；生成异氰酸酯化 合物用光气、双光气、三光气或羰基二咪唑中的一种；氨试剂为氨水、液氨或氯化铵中的一 种；反应温度为0 40°C ；反应时间为1 16小时。
6.根据权利要求1所述的5，7-二氯噻唑[4，5-d]嘧啶的合成方法，其特征是，第五步 反应在有机溶剂中进行，有机溶剂为甲醇或乙醇；碱用氢氧化钠或氢氧化钾；碱重量百分 浓度的浓度10 80% ；反应温度为0 100°C ；反应时间为1 20小时。
7.根据权利要求1所述的5，7-二氯噻唑[4，5-d]嘧啶的合成方法，其特征是，第六步 反应氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜或五氯化磷中的一种；反应温度为0 120°C ；反应时 间为1 20小时。
全文摘要
本发明涉及5，7-二氯噻唑[4，5-d]嘧啶的合成方法。主要解决现有合成方法缺乏以及存在的后处理复杂、分离纯化困难，产率低，合成成本高，适用性不广等技术问题。该工艺方法是从氰胺开始，与二硫化碳和碱金属氢氧化物反应得到氰基酰亚胺二硫代甲酸碱金属盐；与甲基化试剂反应选择性地生成对应的单钾盐2；单钾盐2碱性条件下，与溴乙酸乙酯关环生成2-甲硫基-4-氨基-5-甲酸乙酯噻唑3；化合物3中甲硫基在酸性条件下用还原试剂还原得到4-氨基-5-甲酸乙酯噻唑4；化合物4中胺基先转成异氰酸酯、再与氨试剂生成相应4-脲-5-甲酸乙酯噻唑5；化合物5在碱性条件下关环得到[4，5-d]噻唑5，7-二羟基嘧啶6；化合物6与氯代试剂反应得到5，7-二氯噻唑[4，5-d]嘧啶7。本发明合成路线能快速方便地制备5，7-二氯噻唑[4，5-d]嘧啶。
文档编号C07D513/04GK102060862SQ200910201800
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月16日 优先权日2009年11月16日
发明者朱金龙, 肖贻崧, 贺海鹰, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司