环烷基胺取代的异喹啉衍生物的制作方法

专利名称：：环烷基胺取代的异喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及以它们的立体异构形式存在的式(I)化合物，所述立体异构形式包括外消旋物、外消旋混合物、纯对映体和非对映体及其混合物。本发明化合物也可以以各种多晶型存在，例如作为无定形和晶体多晶型。所有本发明化合物的多晶型属于本发明的框架内并且是本发明的另一方面。如果基团或取代基在式(I)化合物中可以出现不止一次，则它们都可以相互独立地具有所述含义且可以是相同或不同的。术语(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷基和相应的亚烷基取代基应理解为烃基团，其分别可以是线性的(即直链)或支链的并具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。这在烷基基团作为另一基团上的取代基时也适用，例如在烷氧基基团(O-烷基)、S-烷基或-O(C1-C6)亚烷基-O-、烷氧基羰基基团或芳基烷基基团中。烷基基团的示例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有这些基团的n-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。如果没有另外示出，烷基或亚烷基基团可以被卤代一次或多次，例如烷基可以被氟代，例如全氟代。卤代的烷基基团的示例是CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3或-O-(CF2)2-O-。链烯基例如是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。炔基例如是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。卤素意指氟、氯、溴或碘。(C3-C8)环烷基基团是含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环状烷基基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基，其还可以被取代和/或含有1或2个双键(不饱和环烷基)，例如环戊烯基或环己烯基可以经由任意碳原子结合。(C6-C10)芳基基团意指芳族环或包含两个稠合或以其他方式连接的芳族环的环系，例如苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮-、茚满基-或茚满-1-酮-基。优选的(C6-C10)芳基是苯基。(C5-C10)杂环基基团意指单-或双环环系，其中一个或多个碳原子可以被一个或多个杂原子例如1、2或3个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或不同杂原子的组合替换。杂环基基团可以在任何位置键合，例如在1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。(C5-C10)杂环基基团可以是(1)芳香的[＝杂芳基基团]或(2)饱和的或(3)芳香/饱和混合的。适当的(C5-C10)杂环基基团包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、色烯-2-酮基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、高吗啉基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、苯并咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、脯氨酰基(prolinyl)、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基(pyroazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶并噁唑类、吡啶并咪唑类、吡啶并噻唑类、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基(thiadazinyl)、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。还包括这些化合物的相应的N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。(C5-C10)杂环基基团的取代可出现在自由的碳原子上或氮原子上。(C5-C10)杂环基基团的优选的示例是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基和三唑基。(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团是未取代的或如果没有另外指出被独立选自下列基团的适当基团取代一次或多次、优选1-3次卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立选自下列基团的基团取代1-3次卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，从而与所述氧原子所连接的碳原子一起形成5-8元环。(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团的芳基或杂环基取代基不可以被含有芳基或杂环基的基团进一步取代。(C6-C10)芳基基团的优选取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、卤素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、CONH(C1-C6)烷基、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以进一步被下列基团取代1-3次、优选1次(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，或可以被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，从而与所述氧原子所连接的碳原子一起形成5-8元环。(C6-C10)芳基的更优选的取代基是卤素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基尤其是NH-C(O)-CH3、C(O)-(C1-C4)烷基尤其是C(O)-CH3、C(O)-O(C1-C4)烷基尤其是C(O)-OCH3、(C1-C4)烷基尤其是CH3或CF3、O-(C1-C4)烷基尤其是O-CH3、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基尤其是SO2-CH3或SO2-CF3、或者SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2尤其是SO2-N＝CH-N[(CH3)2。在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，优选3-位和4-位。如果苯基携带两个取代基，它们可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在携带三个取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。以上涉及苯基的描述相应地适用于衍生自苯基的二价基团，即可以未被取代或被取代的亚苯基，1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。以上描述还相应地适用于芳基亚烷基中的芳基亚组。也可以是未取代的或在芳基亚组以及亚烷基亚组中被取代的芳基亚烷基的实例是苄基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1-甲基-3-苯基-亚丙基。(C5-C10)杂环基基团的优选取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-苯基、卤素、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C4)烷基]2或(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以进一步被下列基团取代卤素、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，或可以被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，从而与所述氧原子所连接的碳原子一起形成5-8元环。(C5-C10)杂环基基团的更优选的取代基是(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、卤素或苯基，其中苯基还可以被下列基团取代1-3次、优选1次卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基。(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团的一般和优选取代基可以与如上所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、n、m和L的一般和优选定义组合。本发明因此还涉及用作药物(或药剂)的式(I)化合物和/或它们药学上可接受的盐和/或它们的前药、式(I)化合物和/或它们药学上可接受的盐和/或它们的前药在制备用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关的疾病的药物中的用途，即在制备用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、例如神经病性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发生和进展、例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移的药物中的用途。本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学可接受的载体，即一种或多种药学可接受的载体物质(或介质)和/或添加剂(或赋形剂)。药物可口服施用，例如以丸剂、片剂、喷涂片(lacqueredtablets)、包衣片、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或气雾混合物形式施用。但是，施用也可以如下进行经直肠、例如以栓剂形式施用，或经胃肠外、例如经静脉内、肌肉内或皮下以注射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或植入棒(rods)形式施用，或经皮或局部、例如以软膏、溶液或酊剂形式施用，或以其他途径、例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式施用。根据本发明的药物制剂以本身已知且为本领域技术人员熟悉的方式制备，除了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或其前药外，使用药学可接受的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备而言，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质例如是脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。用于制备溶液剂、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的适当载体物质例如是水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合用于微囊、植入剂或植入棒的载体物质例如是羟基乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至约90％重量的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或它们的前药。药物制剂中的式(I)活性成分和/或其药学上可接受的盐和/或其前药的量通常是约0.5至约1000mg、优选约1至约500mg。除了式(I)的活性成分和/或它们药学上可接受的盐和载体物质外，药物制剂可含有一种或多种添加剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得储库效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或更多种式(I)化合物和/或它们药学上可接受的盐。在药物制剂含有两种或更多种式(I)化合物时，对个别化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。就式(I)化合物中取代基选择而言所允许的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此使得能够选择这类所需化合物。此外，除了至少一种式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐外，药物制剂还可含有一种或多种其他治疗或预防活性成分。当使用式(I)化合物时，剂量可在宽限度内变化，且按照常规和如医生已知，剂量应适合于每种个例的个体情况。其取决于例如所应用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、施用方式和方案或所治疗的是急性还是慢性病症或是否进行预防。适合的剂量可利用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中获得所需结果的日剂量是约0.01至约100mg/kg、优选约0.1至约50mg/kg、特别是约0.1至约10mg/kg(每种情况下以mg每公斤体重计)。特别在施用较大量的情况下，日剂量可以分为若干(例如2、3或4)部分施用。通常取决于个体行为，可能有必要向上或向下偏离所指示的日剂量。此外，式(I)化合物可用作用于制备其它化合物的合成中间体，所述其它化合物特别是可由式I化合物例如通过引入取代基或修饰官能团获得的其他药学活性成分。一般而言，然后通过标准方法除去仍然存在于偶联反应所获得产物中的保护基。例如，作为氨基保护形式的叔丁基保护基、特别是叔丁氧羰基可用三氟乙酸处理而脱保护，即转化为氨基。如已经解释的，偶联反应后还可能由适合的前体基团生成官能团。此外，向式(I)化合物的药学上可接受的盐或前药的转化然后可通过已知方法进行。通常，将含有式(I)或(I’)的最终化合物或中间体的反应混合物进行后处理，如果需要，然后将产物通过本领域技术人员已知的常规方法纯化。例如，所合成化合物可利用熟知的方法如结晶、色谱或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或基于例如化合物大小、电荷或疏水性的其他分离方法纯化。类似地，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱法(MS)可用于鉴定本发明化合物。异喹啉可以经由各种方法合成。以下一般流程阐释一些可能获得异喹啉的方法，但并不限制本发明。流程1可使适当取代的醛、例如被连接于适当位置的、彼此独立地为氢、烷基、烷氧基或卤素的X或Y取代的醛与适合的化合物如氨基乙醛的缩醛登台、例如在溶剂如THF、氯仿或甲苯中、在甲苯磺酸或另一种适合的酸催化下反应，得到其中Q’可以是例如甲基或乙基的亚胺(ii)，其然后可通过不同方法环化为异喹啉(iii)。例如这可通过适合的路易斯酸如四氯化肽、卤化亚铁、卤化铝等的路易斯酸催化、在环境温度至100℃的温度进行，或通过适合的还原剂如硼氢化钠的作用还原亚胺为相应的胺、通过与适合的酰氯反应将胺转化为酰胺或磺酰胺、随后通过适合的路易斯酸的作用环化为异喹啉。流程2以上获得的6-氟-异喹啉类(iii)可与其中P1/P2相互独立地是例如氢、烷基或保护基如Boc或邻苯二甲酰基的适当的P1/P2取代的氨基醇类在碱如DBU、碳酸铯或氢化钠存在下反应，得到相应的烷氧基取代的衍生物(iv)。然后，可将经由该方法所得产物如(iv)释出，或如果存在适合的氨基官能团，使其与适合的醛或酮在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下、在适合的溶剂中并在吸水剂如分子筛或适合的原酸酯存在下反应。该氨基可能必须在初始步骤释出，例如酸性除去Boc-基团。异喹啉衍生物如(iv)可作为游离碱或各种盐获得，所述盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐或富马酸盐。所得的盐可转化为相应的游离碱例如对它们进行离子交换色谱法处理；或例如通过碱水溶液处理，随后用适合的有机溶剂如甲基叔丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或异丙醇/二氯甲烷混合物萃取，随后蒸发至干。制备如上所述异喹啉衍生物的通用方法可容易地调整以制备式(I)化合物。在以下实施例中，更为详细地描述了本发明化合物的制备。因此，以下实施例是本发明的一部分，其用于阐述而非限制本发明。应当理解，不实质影响本发明的各种实施方案的活力的修改也包括在文中公开的发明内。LCMS方法方法#1柱YMCJ’sphere33×24μm梯度(ACN+0.05％TFA)∶(H2O+0.05％TFA)5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3.0min)流速1ml/min方法#2柱YMCJ’sphere33×24μm梯度(ACN+0.05％TFA)∶(H2O+0.05％TFA)5∶95(0min)至95∶5(3.4min)至95∶5(4.4min)流速1ml/min方法#3柱YMCJ’sphere33×24μm梯度(ACN+0.08％FA∶H2O+0.1％FA)5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)流速1ml/min方法#4柱YMCJsphereODSH8020×24μM梯度ACN∶H2O+0.05％TFA4∶96(0min)至95∶5(2.0min)至95∶5(2.4min)流速1ml/min5-氯异喹啉-6-酚(1)将0.61mL(1.02g，7.6mmol)磺酰氯加至1.0g(6.9mmol)6-羟基-异喹啉的30mL二氯甲烷溶液中。加入三滴乙醚，并将反应物在室温下搅拌5h。通过蒸馏除去溶剂，将残留物用NaHCO3水溶液处理。过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到1.1g(89％)的1，为黄绿色固体。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝11.37(1H，s)，9.18(1H，s)，8.50(1H，d，J＝6Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，J＝6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.7Hz).MSm/z＝180(MH+).5-溴异喹啉-6-酚(2)在室温下，将7.9mL(19.18g，120mmol)溴滴加加至17.42g(120mmol)6-羟基异喹啉的250mL氯仿混悬液中。搅拌2h后，加入乙酸乙酯。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤并干燥。小心加入NaHCO3水溶液。过滤沉淀并用NaHCO3溶液洗涤，直到滤液pH为8。干燥得到23.78g(88％)的2，为灰白色固体。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝11.30(1H，s)，9.13(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.9Hz)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，J＝5.9Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz).MSm/z＝224(MH+).(2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-苄基)-胺(3)将12.4g4-氟苯甲醛溶解在100mL甲苯中，并与10.5g2-氨基乙醛二甲基缩醛和1.90g(10mmol)对甲苯磺酸单水合物在DeanStark装置中反应2小时。将溶液冷却，用饱和碳酸氢钠、水和盐水萃取，用硫酸镁干燥，并蒸干。将粗产物溶解在100mL乙醇中。分次加入1.89g硼氢化钠。持续搅拌过夜。对于后处理，加入乙酸直到观察到没有气体产生。然后将溶液蒸干，溶取(takeup)在二氯甲烷中并用水洗涤两次。将有机层用盐水萃取，用硫酸镁干燥，并蒸干。得到的粗产物(20g)未经纯化直接使用。Rt＝0.86min(方法#1)。检测质量182.1(M-OMe-)，214.2(M+H+).N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲基-苯-磺酰胺(4)将20g(2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-苄基)-胺(3)溶解在120mL二氯甲烷中。加入20mL吡啶。在0℃滴加加入23.8g对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。使反应物升至室温，并持续搅拌直到转化完全。对于后处理，将反应混合物用2M盐酸萃取2次，用碳酸氢钠萃取2次，用盐水萃取一次。将有机层用硫酸镁干燥，蒸干并将得到的粗产物用硅胶色谱法纯化，得到22.95g的4，为橙色油状物。Rt＝1.71min(方法#4)。检测质量336.1(M-OMe-).6-氟-异喹啉(5)将41.6gAlCl3混悬在400mL二氯乙烷中。在室温下，加入22.95gN-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲基-苯磺酰胺(4)的150mL二氯乙烷溶液。在室温下持续搅拌过夜，将溶液倒在冰上，分离有机层，将水相用二氯甲烷萃取两次，然后将合并的有机层用碳酸氢钠溶液萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥，蒸干，并将得到的粗产物(8.75g)用硅胶色谱法纯化，得到2.74g的5。Rt＝0.30min(方法#4)。检测质量148.1(M+H+).7-氯-6-氟-异喹啉(6)以3-氯-4-氟-苯甲醛为原料，通过与6-氟-异喹啉(5)相同的反应序列制备标题化合物。Rt＝0.77min(方法#2)。检测质量182.1/184.1(M+H+).7-甲氧基-6-氟-异喹啉(7)以3-甲氧基-4-氟-苯甲醛为原料，通过与6-氟-异喹啉(5)相同的反应序列制备标题化合物。Rt＝0.70min(方法#4)。检测质量178.1(M+H+).5-氯-6-氟-异喹啉(8)将7.0g(38.1mmol)6-氟异喹啉(5)溶解在60ml浓硫酸中。在0℃加入10.18gN-氯代琥珀酰亚胺。1h后，再加入5.2gN-氯代琥珀酰亚胺，并使溶液升至50℃。再连续加入两份5.2gN-氯代琥珀酰亚胺，并在50℃持续搅拌直到反应完全。将反应混合物冷却至室温，倒在冰上，并通过加入氢氧化钠调至pH10。过滤沉淀，溶取在二氯甲烷中，并用氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发，并将粗产物用制备HPLC纯化，得到4.04g为三氟乙酸盐的预期产物。Rt＝0.97min(方法#2)。检测质量182.0/184.0(M+H+).4-氯-6-氟-异喹啉(9)将1.5g6-氟-异喹啉(5)的4.5ml磺酰氯溶液在微波反应器中(CEMDiscovery)加热至60℃，加热8h。冷却至室温后，将混合物倒在冰上，并用CHCl3萃取三次。用Na2SO4干燥后，蒸去溶剂，并将粗产物通过快速色谱法纯化，得到930mg的9。Rt＝1.37min(方法#1)。检测质量182.0(M+H+).反-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)将450mg(0.21mmol)反-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯溶解在25mlN，N-二甲基乙酰胺中。在氩气气氛下，加入101mg(4.2mmol)氢化钠，并将混合物在室温搅拌。30分钟后，加入250mg(0.14mmol)7-氯-6-氟-异喹啉(6)，并将溶液加热至80℃。4h后，在减压下除去溶剂。将残留物溶取在H2O中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将粗产物用制备HPLC纯化，提供18mg标题化合物。Rt＝1.38min(方法#1)。检测质量377.2/379.3(M+H+).反-4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(11)将18mg(0.05mmol)反-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)在2MHCl中在室温下搅拌。2天后，在真空中除去溶剂，并将残留物用制备HPLC纯化。可以得到8mg为三氟乙酸盐的标题化合物。Rt＝0.69min(方法#1)。检测质量277.2/279.2(M+H+).顺-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(12)以5-氯-6-氟-异喹啉(8)和顺-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，通过对反-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法，但用DMF作溶剂，制备标题化合物。Rt＝1.14min(方法#4)。检测质量377.2/379.2(M+H+).顺-4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(13)将50mg(0.13mmol)顺-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(12)溶解在乙醇/2NHCl(1∶1)中，并在室温下搅拌直到检测到完全转化(LCMS)。蒸发溶剂得到36mg为盐酸盐的标题化合物。Rt＝0.71min(方法#1)。检测质量277.2/279.2(M+H+).顺-4-(4-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(14)以4-氯-6-氟-异喹啉(9)和顺-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，通过对反-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法，并随后用4M氢氯酸的异丙醇溶液脱保护，制备为盐酸盐的标题化合物。Rt＝0.79min(方法#1)。检测质量277.1/279.1(M+H+).顺-4-(7-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(15)以7-甲氧基-6-氟-异喹啉(7)和顺-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，通过对反-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法，随后用4M氢氯酸的异丙醇溶液脱保护，并经制备HPLC纯化，制得作为三氟乙酸盐的标题化合物。Rt＝0.62min(方法#2)。检测质量273.19(M+H+).N-boc-保护的氨基醇类与6-羟基异喹啉类反应(Mitsunobu-反应)的通用方法向500mg(1.5mmol)三苯基膦(键合在聚苯乙烯上，3mmol/g)和10mL二氯甲烷中，加入0.195mL(1.2mmol)偶氮二甲酸二乙酯(或者偶氮二甲酸二异丙酯)。将反应混合物振摇10min，然后加入0.14mL三乙胺、145mg6-羟基异喹啉衍生物(试剂1)和1mmol所需的boc-保护的氨基醇(试剂2)。将反应在室温下振摇直到通过LCMS观察到不再转化。对于后处理，将溶液过滤，将残留物用二氯甲烷洗涤，将有机层用1N氢氧化钠洗涤两次，用水洗涤两次，用盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，并蒸发。将粗产物用制备HPLC纯化，得到boc保护的偶联产物。除去boc基团的通用方法将原料溶解在2M盐酸中并搅拌过夜。向具有差的水溶性的化合物中，加入甲醇或二氧六环直到获得均匀的溶液。或者，用4M氢氯酸的异丙醇溶液将化合物脱保护。将反应混合物冻干，以游离胺的相应盐酸盐得到脱保护的产物。下列实施例根据上述方法制备(表1)实施例16和17还采用如对12和13的合成所述相似的方法合成。各自的起始原料是6-氟异喹啉(5)和顺式或反式4-氨基-环己醇盐酸盐。(3-氟-苄基)-[顺-4-(异喹啉-6-基氧基)-环己基]-胺(20)将100mg(0.36mmol)顺-4-(异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(16)溶解在15ml二氯甲烷中。在室温下加入53.6mg(0.43mmol)3-氟苯甲醛、29.5mg(0.36mmol)乙酸钠、10.8mg(0.18mmol)乙酸和新干燥的分子筛，并将反应混合物在室温搅拌。1h后，加入91.2mg(0.43mmol)三乙酰氧基硼氢化钠并持续搅拌。3h后，再加入2当量的三乙酰氧基硼氢化钠并搅拌反应直到能够检测到完全转化。对于后处理，加入乙酸，以破坏过量的硼氢化物试剂，并过滤混合物。将滤液溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发。最终用制备HPLC纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物，将其溶解在1NHCl中。冻干得到相应的HCl-盐。从H2O中再次冻干后，能够得到28.6mg为盐酸盐的目标化合物。Rt＝0.96min(方法#1)。检测质量351.3(M+H+).4-(异喹啉-6-基氧基)-环己酮(27)将9g三苯基膦(键合至聚苯乙烯，Argonaut，1.6mmol/g，14.4mmol)和1.57mL(1.74g，10mmol)偶氮二甲酸二乙酯的100mL二氯甲烷混悬液在氩气气氛下搅拌10min。然后加入1.45g(10mmol)6-羟基-异喹啉和1.58g(10mmol)1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇。40min后，加入1.39mL(1g，10mmol)三乙胺，将反应物在室温振摇16h。过滤后，将有机层用1NNaOH萃取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质(2.2g)溶解在200mL丙酮和10mL水中。加入1.5g(7.9mmol)对甲苯磺酸，并将反应物加热至回流温度，反应6h。然后蒸馏除去溶剂。将剩余物溶解在二氯甲烷中，并用Na2CO3水溶液萃取。用Na2SO4干燥后，过滤并除去溶剂，将粗产物通过快速色谱法纯化，得到1.19g的27，为白色固体。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝9.16(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.8Hz)，8.05(1H，d，J＝8.9Hz)，7.70(1H，d，J＝5.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.9和2.5Hz)，5.04(1H，m)，2.44(4H，m)，2.22(2H，m)，2.11(2H，m).MSm/z＝242(MH+).制备4-(异喹啉-6-基氧基)-环己基胺类的通用方法将1.2当量胺和2.5当量MP-三乙酰氧基硼氢化物(Argonaut，2mmol/g)加至60mg(0.25mmol，1当量)4-(异喹啉-6-基氧基)-环己酮(27)的2mL干燥THF溶液中，并在室温振摇16h。一旦反应完成，过滤除去聚合物并用THF洗涤。除去溶剂，得到粗产物，如果需要的话将其用制备HPLC纯化。得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物。70的相对立体化学通过该二者择一的合成确定[4-(异喹啉-6-基氧基)-环己基]-二甲基-胺(70)将435mg多聚甲醛(5.2mmol，2.2当量)加至660mg16(2.4mmol)的5.4g(50当量)甲酸溶液中。将混合物加热回流2小时。再加入0.25当量多聚甲醛，将混合物再在回流温度加热2小时。冷却后，在真空中除去溶剂。加入5ml2NNaOH水溶液和CH3Cl/异丙醇3∶1。将混合物通过PTS-柱过滤。洗涤后，将合并的流分蒸发，并将粗产物用制备HPLC色谱法纯化。将产物溶解在10mL异丙醇中。加入5-6NHCl的异丙醇溶液，并在真空中除去溶剂，得到200mg为盐酸盐的标题化合物。2-氯-N-二甲基氨基亚甲基-5-甲酰基-苯磺酰胺(73)将5.0g(22.8mmol)2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺溶解在50ml二氯甲烷中。加入4.08g(34.3mmol)二甲基甲酰胺二甲基缩醛，并将混合物回流2h。冷却至室温后，将溶液用H2O洗涤两次，用硫酸镁干燥，并蒸发。得到5.16g粗产物，未经进一步纯化直接用于下一步骤。Rt＝1.14min(方法#1)。检测质量275.1/277.1(M+H+).2-氯-5-{顺-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基氨基]-甲基}-N-二甲基氨基亚甲基-苯磺酰胺(74)将34mg(0.11mmol)顺-4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(13)溶解在5mlMeOH中，并加入22mg(0.22mmol)三乙胺。将反应物搅拌30分钟后，加入65mg(1.1mmol)乙酸、60mg(0.22mmol)2-氯-N-二甲基氨基亚甲基-5-甲酰基-苯磺酰胺(73)和新干燥的分子筛，并将混合物在室温搅拌30分钟。加入20.5mg(0.33mmol)氰基硼氢化钠的1ml甲醇溶液，并使混合物置于室温过夜。在真空中除去溶剂，将残留物溶解在二氯甲烷中，用1NNaOH和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。分离得到53mg为粗产物的标题化合物，其未经纯化直接使用。Rt＝0.87min(方法#4)。检测质量535.2/537.1(M+H+)。2-氯-5-{[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基氨基]-甲基}-苯磺酰胺(75)将53mg2-氯-5-{顺-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基氨基]-甲基}-N-二甲基氨基亚甲基-苯磺酰胺(74)溶解在5ml乙醇中。加入2ml2NNaOH，并将混合物加热至65℃。5h后，在真空中除去溶剂，将残留物溶解在H2O中，并加入1NHCl中和。过滤沉淀并干燥，得到23mg为盐酸盐的标题化合物。Rt＝0.89min(方法#1)。检测质量480.2/484.2(M+H+)。环丙基甲基-[反-4-(异喹啉-6-基氧基)-环己基]-胺(76)将69.7mg(0.25mmol)反-4-(异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(17)、52.7μL三乙胺(1.25mmol，5当量)和21mg环丙烷甲醛(0.3mmol，1.2当量)的3mL原甲酸三甲酯的混悬液在室温下搅拌1h。然后加入321.6mg三乙酰氧基硼氢化钠(1.25mmol，5当量)和72μL乙酸(75.1mg，1.25当量)的2mLDMF溶液。10min后还原完全。然后在真空中除去溶剂，并将产物经制备HPLC分离，得到41mg为三氟乙酸盐的标题化合物。Rt＝0.89min(方法#1)。检测质量297.3(M+H+)。双-环丙基甲基-[反-4-(异喹啉-6-基氧基)-环己基]-胺(77)为三氟乙酸盐的标题化合物作为对环丙基甲基-[反-4-(异喹啉-6-基氧基)-环己基]-胺(76)所述的反应中的副产物分离得到。Rt＝0.97min(方法#1)。检测质量351.2(M+H+)。5-氯-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-异喹啉(78)将887mg(5.61mmol)1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇溶解在50mlDMF中，加入224mg(5.61mmol)氢化钠(60％)。在室温搅拌30分钟后，加入815mg(4.49mmol)5-氯-6-氟-异喹啉(8)的10mlDMF溶液，并将混合物加热至100℃。4h后，再加入1当量的1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇和氢化钠，并在100℃继续搅拌。1.5h后，可以检测到完全转化。对于后处理，在减压下除去溶剂，将残留物溶取在H2O中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将得到的橙色油状物(2.17g)在异丙醚中搅拌，并滤出不溶的白色沉淀物。干燥该沉淀物后，可以分离得到549mg标题化合物。Rt＝1.15min(方法#1)。检测质量320.1/322.1(M+H+)。4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己酮(79)将549mg(1.72mmol)5-氯-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-异喹啉(78)溶解在20mlTHF/H2O(3∶1)中。加入1mlTFA，并将混合物在室温搅拌。1h后，加入2mlTFA，并将温度升至50℃。在50℃反应5天后，加入2mlTFA。再反应1天后，加入2mlTFA，并将温度升至100℃。5h后，使反应物冷却至室温，并将混合物用二氯甲烷和H2O稀释。加入固体NaHCO3进行中和。分离各相，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。最终用制备HPLC纯化后，得到533mg为三氟乙酸盐的标题化合物。Rt＝0.88min(方法#4)。检测质量276.2/278.2(M+H+)。[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-环己基-胺(80)将100mg(0.36mmol)4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己酮(79)溶解在10ml甲醇中。加入73mg(0.73mmol)三乙胺、108mg(1.09mmol)环己胺、218mg(3.63mmol)乙酸和新干燥的分子筛后，将反应物在室温搅拌。30分钟后，加入68mg(1.09mmol)氰基硼氢化钠的2ml甲醇溶液，并使反应物保持在室温下，直到实现完全转化。对于后处理，将反应混合物过滤，并通过加入固体NaHCO3使滤液成碱性pH。蒸发溶剂后，将残留物溶取在H2O中，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。最终用制备HPLC纯化后，得到69mg为三氟乙酸盐的目标化合物，将其溶解在2NHCl中并冻干，得到45mg相应的HCl-盐。Rt＝1.08/1.15min(方法#1)。检测质量359.3/361.3(M+H+)。顺-[4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(85)在0℃，将4.33mL(5.75g，33mmol)偶氮二甲酸二乙酯加至18g(68.75mmol)三苯基膦的500mL二氯甲烷混合物中，并搅拌15min。加入6.16g(27.5mmol)5-溴-异喹啉-6-酚(2)、5.92g(27.5mmol)(反-4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和3.81mL(33mmol)三乙胺。将混合物搅拌4天。过滤除去沉淀物，用二氯甲烷洗涤并蒸去溶剂。将粗产物通过快速色谱法纯化，采用乙酸乙酯/正庚烷作洗脱剂，得到2.77g(24％)的85。Rt＝1.37min(方法#1)。检测质量421.1/423.1(M+H+)。与顺-[4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(85)的Suzuki-偶联的通用方法将2MNa2CO3水溶液(0.2ml，0.4mmol，2当量)加入到81mg(0.2mmol，1当量)的顺-[4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(85)和1.5当量(0.3mmol)相应的硼酸的3mLDME溶液中。将氩气鼓泡通入反应混合物中，通气10min。然后加入23mg(0.1当量)Pd(PPh3)4并将反应物在95℃、氩气气氛下搅拌过夜。冷却后，加入2mL水和10mL乙酸乙酯。分离有机层，干燥并蒸去溶剂。将残留物用制备HPLC分离。通过将该中间体溶解在异丙醇中并加入5-6NHCl的异丙醇溶液除去Boc基团。通过过滤分离得到沉淀物。在一些反应中，没有盐酸盐沉淀或沉淀物的纯度是不令人满意的。在这些情况中，蒸去溶剂，并将残留物用制备HPLC纯化。用该方法合成下列实施例(表6)用于与顺-[4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(85)偶联的通用方法在氩气气氛下，将1.2当量锡烷和0.1当量Pd(PPh3)4加至顺-[4-(5-溴-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(85)的4mL甲苯溶液中。将反应物在微波反应器(CEMDiscovery)中加热至100℃，反应1h。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。将混合物通过硅藻土柱过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩。将Boc保护的产物粗品用制备HPLC纯化。通过将该中间体溶解在异丙醇中并加入5-6NHCl的异丙醇溶液除去Boc基团。通过过滤分离得到沉淀物。用该方法合成下列实施例(表7)5，7-二氯-6-氟-异喹啉(95)将5g(23.1mmol)7-氯-6-氟-异喹啉(6)溶解在90ml浓硫酸中。在室温下加入7.34g(55mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。将溶液加热至50℃，并再加入3.67g(27.5mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。在室温下放置过夜后，将反应物再加热至50℃，并在接下来的8h期间加入18.35g(137.5mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。对于后处理，将反应混合物倒在冰上。用氢氧化钠将水溶液调到碱性pH。滤出沉淀，并用二氯甲烷萃取三次。将二氯甲烷相用硫酸镁干燥并蒸发，得到1.09g标题化合物，其未经纯化直接使用。反-4-(5，7-二氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(96)以5，7-二氯-6-氟-异喹啉(95)和反-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，按照对反-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法合成标题化合物。用制备HPLC纯化得到的Boc-保护的粗产物，然后用三氟乙酸处理，得到为三氟乙酸盐的标题化合物，将其溶解在2MHCl中。蒸去溶剂得到为HCl-盐的目标产物。Rt＝0.94min(方法#1)。检测质量311.2/313.2(M+H+)。顺-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(97)以7-氯-6-氟-异喹啉(6)和顺-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，用对反-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法制备标题化合物。Rt＝1.07min(方法#4)。检测质量377.2/379.2(M+H+)。顺-4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(98)将顺-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(97)按照对反-4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(11)所述的方法在甲醇/2NHCl(1∶1)中脱保护。完全转化后，通过加入氢氧化钠使溶液至碱性pH。将水溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将粗产物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH1∶1→MeOH，1％NH3，然后用制备HPLC纯化，之后分离得到为三氟乙酸盐的目标产物。Rt＝0.69min(方法#1)。检测质量277.1(M+H+)。(2，2-二甲氧基-乙基)-(3，4，5-三氟-苄基)-胺(99)以3，4，5-三氟苯甲醛为原料，按照对2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-苄基)-胺(3)所述的方法制备标题化合物。Rt＝0.79min(方法#4)。检测质量250.1(M+H+)。N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-N-(3，4，5-三氟-苄基)-苯-磺酰胺(100)以(2，2-二甲氧基-乙基)-(3，4，5-三氟-苄基)-胺(99)为原料，按照对N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲基-苯-磺酰胺(4)所述的方法制备标题化合物。Rt＝1.76min(方法#4)。检测质量372.1(M+H+)。5，6，7-三氟-异喹啉(101)采用对6-氟-异喹啉(5)所述的方法，环化N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-N-(3，4，5-三氟-苄基)-苯-磺酰胺(100)，得到期望的异喹啉，最终用制备HPLC纯化后，其以三氟乙酸盐分离得到。Rt＝1.15min(方法#1)。检测质量184.0(M+H+)。顺-4-(5，7-二氟-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(102)以5，6，7-三氟-异喹啉(101)和顺-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，用对反-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(10)所述的方法制备Boc-保护的中间体。用标准方法脱保护(参见11或13)，得到标题化合物，在制备HPLC纯化后，其以三氟乙酸盐分离得到。随后将得到的三氟乙酸盐用2NHCl处理，然后冻干，得到相应的HCl-盐。Rt＝0.86min(方法#1)。检测质量279.1(M+H+)。还原胺化反应的通用方法将0.25mmol胺结构单元(盐酸盐)称入反应管中。加入3ml原甲酸三甲酯，然后加入0.25mmol羰基化合物(在0.2mlTHF中或固体)，随后加入1.5mmol(在二盐酸盐情况下2.5mmol)Et3N。将混合物在室温搅拌1h，然后冷却至-10℃。加入1.5mL新制备的NaHB(OAc)3(1.25mmol)的DMF溶液，然后加入1.225mmol乙酸。将混合物在冷却条件下搅拌30min，然后升至室温。在室温搅拌过夜。加入0.5ml水，然后蒸去溶剂。将残留物溶解在DMF中，用注射器式滤器过滤，并用制备HPLC纯化。将纯化的产物溶解在1mlHCl的异丙醇溶液(5-6M)中，置于室温下过夜，用2ml水稀释，冻干，得到盐酸盐。在一些情况中，得到的产物必须用制备HPLC纯化第二次。在这些情况中，终产物以三氟乙酸盐分离得到(表8)。中间体144的合成步骤1将188g5-氟-茚满酮-1(140)溶解在1.8L乙醚中，在0℃加入50mL用HCl饱和的EtOH，并在1小时内加入1.1L15％亚硝酸乙酯的乙醚溶液。将所述溶液再搅拌3小时，升至室温，然后部分除去溶剂，通过过滤收集沉淀的产物。步骤2将129g来自步骤1的产物加至170gPCl5的2LPOCl3混合物中。然后在0℃加入气体HCl，直到溶液达到饱和。将剩下的混合物加热至60℃，反应6h，在真空中部分地除去溶剂，并将残留物在碎冰/水混合物中水解。通过过滤分离得到沉淀的产物。步骤3将155g来自步骤2的粗产物加至含有53g红磷的740mlHOAc和330mlHI(57％)的混合物中。加热回流4小时后，将溶液用浓NaOH处理(直到pH＝8)，并通过过滤分离得到沉淀的产物。步骤4将16.5g(顺-4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯溶解在210ml二甘醇二甲醚中，并在氮气气氛下用4.1g50％NaH处理。将得到的混合物在室温搅拌1h，然后加入14.8g来自步骤3的产物。将混合物在室温搅拌1天，然后加入100ml甲苯，并将得到的混合物用水洗涤三次。收集有机相，并在真空中除去溶剂。144的3-位衍生化的通用方法步骤5将100mg化合物144和1.1当量相应的苯胺溶解在5ml二氧六环中，加入350mgCs2CO3、20mgPd(OAc)2和60mgXANTHPHOS，并将得到的混合物在氮气气氛下加热回流，直到起始原料耗尽(通过LCMS监测反应)。在真空中除去溶剂，并将残留物在HPLC系统上进行色谱分离。步骤6将步骤5的产物溶解在5ml用气体HCl饱和的乙醇中。搅拌5h后，通过在真空中除去溶剂，需要的产物以其盐酸盐分离得到。按照该通用方法合成为盐酸盐的下列实施例(表9)表9反-2-(4-羟基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮(151)将5g反-4-环己醇胺盐酸盐、4.88g邻苯二甲酸酐和7.8mL三丁胺混合，并加热至150℃，反应10h。将混合物冷却至室温，将固体溶解在二氯甲烷中，并用1NHCl萃取，蒸干并通过二氧化硅过滤，得到7.9g的151，为无色固体。Rt＝1.28min(方法#1)。检测质量228.0(M-H2O+H+)。6-甲氧基-异喹啉(152)6-甲氧基-异喹啉(152)可以通过对6-氟-异喹啉(5)的合成所述的类似反应序列以4-甲氧基苯甲醛为原料制备。Rt＝0.65min(方法#2)。检测质量160.1(M+H+)。4-乙基-6-甲氧基-异喹啉(153)将6g6-甲氧基-异喹啉(152)溶解在干燥THF中。在氩气气氛下，滴加加入1M三乙基硼烷钾(potassiumtriethylboran)(37.7mL)。将溶液搅拌5小时，然后滴加加入碘乙烷(3.3mL)。将溶液搅拌过夜，冷却至0℃，加入96mL1NNaOH和36mL35％过氧化钠。停止产生气体后，加入水和二氯甲烷，将水层用二氯甲烷萃取三次，将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。将残留物用硅胶色谱法纯化，得到1.96g产物153。Rt＝0.95min(方法#1)。检测质量188.1(M+H+)。4-乙基-异喹啉-6-酚(154)将1.69g4-乙基-6-甲氧基-异喹啉(153)溶解在二氯乙烷中，并与1.7mL三溴化硼在室温下搅拌3小时，在40℃再搅拌1小时。将溶液倒在冰水中，加入氢氧化钠将pH调至9，并将溶液用二氯甲烷∶异丙醇3∶1萃取。将有机层蒸干，并将产物用硅胶色谱法纯化，得到980mg154。检测质量173.9(M+H+)(ESI)。2-[顺-4-(4-乙基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮(155)将157mg4-乙基-异喹啉-6-酚(154)、319mg反-2-(4-羟基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮(151)和923mg二苯基-[4-[1H，1H，2H，2H-全氟癸基]苯基]膦混悬在1mLTHF中。将溶液冷却至0℃，并滴加加入溶解在1mLTHF中的1.1g双-(1H，2H，2H，3H，3H-全氟壬基)-偶氮二甲酸酯。将溶液升至室温并搅拌过夜，经氟快速柱过滤，并将残留物用HPLC纯化。蒸发溶剂后，以TFA盐形式分离得到产物。180mg，Rt＝1.51min(方法#1)。检测质量401.3(M+H+)。顺-4-(4-乙基-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(156)将170mg2-[顺-4-(4-乙基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮(155)溶解在1mL甲醇中。加入3.6mL2M甲胺的甲醇溶液，并将溶液搅拌过夜。再加入0.5mL甲胺溶液并再持续搅拌一夜。将溶液蒸发，溶取在1MHCl中，用乙酸乙酯萃取。将水层冻干，并用HPLC纯化，将得到的产物溶取在0.1MHCl中并随后冻干，转化为它的HCl盐。反应得到71mg为盐酸盐的顺-4-(4-乙基-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(156)。Rt＝0.79min(方法#1)。检测质量271.2(M+H+)。Rho激酶抑制的测定为测量Rho-激酶抑制，根据以下方案确定IC50值缓冲液25mMTrispH7.5；0.02％BSA；5％甘油；0.008％TritonX100；2％DMSO；1mMDTT；1mMMgCl2；0.5μCi/孔γ33PATP酶ROCKII或ROKα)(Upstate，目录编号14-451批次#24880U)0.1ng/μlATP在反应混合物中的终浓度40μM生物素化底物，用上述缓冲液稀释至0.25μM(无ATP)1.10μlTris缓冲液(±抑制剂)2.加入30μL酶溶液3.用30μL混合底物/ATP/ATP33开始反应4.在室温孵育20分钟5.用30μL50mMEDTA停止反应6.转移50μL终止溶液至抗生蛋白链菌素FlashPlateplus，PerkinElmer，SMP103A7.在室温孵育30分钟8.用300μlPBS/0.1％吐温20洗涤四次9.测定孔中的放射活性所给出的活性表示为IC50的以10为底的负对数(pIC50)，如下+pIC50≤3.0++3.0≤pIC50＜4.0+++4.0≤pIC50＜5.0++++5.0≤pIC50＜6.0+++++6.0≤pIC50权利要求1.式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐其中R1是H、(C1-C6)烷基、R’、NH-(C1-C6)烷基、NHR’或N[(C1-C6)烷基]2；R2是H、卤素或(C1-C6)烷基；R3是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、OH、O-R”、NH2、NHR”、NR”R”或NH-C(O)-R”；R4是H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C6)亚烷基-R’；R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、CH(OH)-(C1-C6)烷基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；R6和R6’相互独立地是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OR’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团；R7是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-R’、CH(OH)-(C1-C6)烷基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、SO2-NH2、SO2-NHR’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；n是1、2、3或4；m是1、2、3、4或5；且L是O或O-(C1-C6)亚烷基；其中R’是(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基；且R”是(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’或(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且其中Rx和Ry相互独立地是(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2或(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；其中在基团R4、R5、R6、R6’、R7和R8中，烷基、亚烷基或环烷基可以任选被下列基团取代一次或多次OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；其中在基团R1至R8中，烷基或亚烷基可以任选被卤素取代一次或多次；其中在基团R1、R3至R8中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基是未取代的或被独立选自下列基团的适当基团取代一次或多次卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立选自下列基团的基团取代1-3次卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，从而与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8元环；并且其中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团的芳基或杂环基取代基不可以被含有芳基或杂环基的基团进一步取代。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或N[(C1-C6)烷基]2。3.根据权利要求1或2之一的化合物，其中R1是H、(C1-C4)烷基、NH-(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2或NH-苯基。4.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R1是H、(C1-C2)烷基或NH-(C1-C2)烷基。5.根据权利要求1-4之一的化合物，其中R1是H。6.根据权利要求1-5之一的化合物，其中R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。7.根据权利要求1-6之一的化合物，其中R3是H或NHR”。8.根据权利要求1-7之一的化合物，其中R3是H、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基。9.根据权利要求1-8之一的化合物，其中R3是H。10.根据权利要求1-9之一的化合物，其中R8是H、卤素或(C1-C4)烷基。11.根据权利要求1-10之一的化合物，其中R8是H、Cl、F、甲基或乙基。12.根据权利要求1-11之一的化合物，其中R8是H。13.根据权利要求1-12之一的化合物，其中R4是H、卤素或(C1-C6)烷基。14.根据权利要求1-13之一的化合物，其中R4是H、卤素或(C1-C4)烷基。15.根据权利要求1-14之一的化合物，其中R4是H。16.根据权利要求1-15之一的化合物，其中R5是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。17.根据权利要求1-16之一的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。18.根据权利要求1-17之一的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。19.根据权利要求1-18之一的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。20.根据权利要求1-19之一的化合物，其中R5是H、卤素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。21.根据权利要求1-20之一的化合物，其中R5是H、卤素、甲基或乙基。22.根据权利要求1-21之一的化合物，其中R5是H。23.根据权利要求1-22之一的化合物，其中R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。24.根据权利要求1-23之一的化合物，其中R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。25.根据权利要求1-24之一的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基。26.根据权利要求1-25之一的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。27.根据权利要求1-26之一的化合物，其中R7是H。28.根据权利要求1-27之一的化合物，其中m是2、3或4。29.根据权利要求1-28之一的化合物，其中m是3。30.根据权利要求1-29之一的化合物，其中R2是H、卤素或(C1-C4)烷基。31.根据权利要求1-30之一的化合物，其中R2是H或(C1-C2)烷基。32.根据权利要求1-31之一的化合物，其中R2是H、甲基或乙基。33.根据权利要求1-32之一的化合物，其中n是1、2或3。34.根据权利要求1-33之一的化合物，其中n是1或2。35.根据权利要求1-34之一的化合物，其中n是1。36.根据权利要求1-35之一的化合物，其中R6和R6’相互独立地是H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2或C(O)(C1-C6)亚烷基-R’，或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。37.根据权利要求1-36中的任意一项的化合物，其中R6和R6’相互独立地是H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。38.根据权利要求1-37中的任意一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C5-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基--(C6-C10)芳基或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。39.根据权利要求1-38中的任意一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。40.根据权利要求1-39中的任意一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基且R6’是H；(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基；(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基；(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；C(O)(C1-C4)烷基；(C1-C4)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2；(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基是未取代的，或被独立选自(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、卤素或苯基的基团取代一次或多次，或被(C5-C6)杂环基取代一次，其中苯基或(C5-C6)杂环基是未取代的或被独立选自卤素、(C1-C4)烷基或O(C1-C4)烷基的基团取代1-3次；或(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基是未取代的，或被独立选自卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、CN、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2、NH-CO-(C1-C4)烷基、CO-O-(C1-C4)烷基的基团取代一次或多次，或被未取代的苯基、未取代的O-苯基或未取代的(C5-C6)杂环基取代一次；或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C6)杂环基基团，其是未取代的或被(C1-C4)烷基或C(O)O(C1-C4)烷基取代1-3次；其中(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基基团是未取代的或被卤素取代1-3次。41.根据权利要求1-40中的任意一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基且R6’是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。42.根据权利要求1-41中的任意一项的化合物，其中R6是H且R6’是H、未取代的(C1-C6)烷基或未取代的(C3-C8)环烷基。43.根据权利要求1-42中的任意一项的化合物，其中R6和R6’是H。44.根据权利要求1-43之一的化合物，其中m是3且L连接至氨基环己烷环的3-位或4-位。45.根据权利要求1-44之一的化合物，其中m是3且L连接至氨基环己烷环的4-位。46.根据权利要求1-45之一的化合物，其中L是O-亚甲基、O-亚乙基或O。47.根据权利要求1-46之一的化合物，其中L是O。48.根据权利要求1的化合物，其中R1是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或N[(C1-C6)烷基]2；R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”；R4是H、卤素或(C1-C6)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、CN、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；R6和R6’相互独立地是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C6)杂环基基团；R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；m是2、3或4n是1、2或3且L是O、O-亚甲基或O-亚乙基。49.根据权利要求1的化合物，其中R1是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或N[(C1-C6)烷基]2；R2是H或(C1-C4)烷基；R3是H、卤素或NHR”，其中R”如上所定义；R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C2-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；R6和R6’相互独立地是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)(C5-C6)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；m是2、3或4；n是1、2或3；且L是O。50.根据权利要求1的化合物，其中R1是H、(C1-C4)烷基、NH-(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2或NH-苯基；R2是H、(C1-C4)烷基；R3是H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；R5是H、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基；R6是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)烷基；R6’是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C6)环烷基、C(O)(C5-C6)杂环基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C6)杂环基或C(O)(C1-C3)亚烷基-苯基；R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；R8是H、卤素或(C1-C4)烷基；m是3n是1；且L是O。51.至少一种权利要求1-50之一所述的式(I)化合物和/或它们的药学上可接受的盐在制备药物中的用途。52.至少一种权利要求1-50之一所述的式(I)化合物和/或它们的药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途，所述疾病是高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或癌症发生和进展。53.药物，其包含有效量的至少一种权利要求1-50中任意一项所述的化合物和/或其药理学上可接受的盐、药学上耐受的赋形剂和载体，以及在适当情况下包含其它添加剂和/或其它活性成分。全文摘要本发明涉及用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关的疾病的式(I)的6-取代的异喹啉衍生物和含有此类化合物的组合物。文档编号C07D217/24GK101611012SQ200780048527公开日2009年12月23日申请日期2007年12月19日优先权日2006年12月27日发明者O·普来登伯格,A·霍夫迈斯特,D·卡德莱特,S·波伊克特,S·鲁夫,M·勒恩,P·莫内克,A·施弗尔,A·坎特,M·科尔曼申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司