烷基酰胺基噻唑在用于预防和处理敏感性皮肤的美容或皮肤病学制剂中的用图
【专利摘要】本发明涉及烷基酰胺基噻唑在美容或者皮肤病学制剂中的用途，用以预防和处理敏感性皮肤、瘙痒、干性皮肤以及在人类皮肤中的炎症现象。
【专利说明】
烷基酰胺基噻唑在用于预防和处理敏感性皮肤的美容或皮肤 病学制剂中的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及烷基酰胺基噻唑在美容或者皮肤病学制剂中的用途，用以预防和处理 敏感性皮肤、瘙痒、以及人类皮肤中的炎症现象。
【背景技术】
[0002] 与老化过程相关的变化和外在因子(例如，皮肤保护层的损伤、紫外线的效应、刺 激性的或者触发过敏的物质、例如由剃须造成的力学效应)可以导致皮肤刺激。在本申请的 上下文中，皮肤刺激理解为各种皮肤的变化，其对于人或动物触发了感觉上的异常感受和/ 或表现为干燥的、泛红的和/或发炎的皮肤外观。在此，概念"感觉上的异常感受"自然也包 括如瘙痒或者疼痛的状态。皮肤刺激可以包括特别是在表现上不同的皮肤状态:敏感性皮 肤、包括脆弱头部皮肤的脆弱性皮肤、易受伤性皮肤、干性皮肤、特应性和牛皮癣皮肤、受刺 激的皮肤、红斑痤疮、发炎皮肤、以及在糖尿病情况下的皮肤变化，其在相应的更高的严重 程度下表现为皮肤泛红，即所谓的红斑(Erythem)。
[0003] "敏感性皮肤"问题涉及了成人和儿童的数量日益上升。人们在此得出，50%的人 口拥有敏感性皮肤(L. Misery 等，Ann .Dermatol .Venereol ,2005,132,425-429)。敏感性皮 肤是指用带有针对刺激的降低的刺激阈值的皮肤，譬如超敏皮肤和耐受不良的皮肤，然而 还有特应皮肤。对于带有敏感性、脆弱、易受伤皮肤的人，可以观察到被称作"蛰伤"（英文Sting =伤、灼、痛）的现象。典型的与概念"蛮伤"或者"脆弱皮肤"有联系的干扰性的现象 是:皮肤泛红、发痒、麻刺、皮肤的张紧和灼烧以及发痒刺激。它们可以通过刺激性的环境条 件譬如按摩、表面活性剂效应、其它化学物质（譬如乳酸）的效应、天气影响譬如热、冷、干 燥，以及湿热、热辐射和紫外辐射例如太阳或者心理压力造成。
[0004] "脆弱"的头部皮肤同样特征在于:皮肤泛红、发痒、麻刺、灼烧以及发痒刺激。触发 原因例如为肥皂、香波或者其它头发护理剂、表面活性剂、带有高钙浓度的硬水和/或力学 应力。红斑和头部皮肤的多脂症(过度油脂生成）以及头皮肩经常与所描述的现象相关联。
[0005] 对于工业国家的约10-20%的人口（有增多趋势），可以观察到特应性反应，即针对 环境物质的经常出现的过度脆弱的皮肤以及黏膜，更加会针对来自于自然环境的物质发展 立即型的过敏反应(过敏）。特应性反应据猜测是由遗传决定的。特应性反应可以表现为特 应性皮炎。在此伤害了皮肤保护层，皮肤经常发炎且瘙痒。
[0006] 太阳辐射紫外部分或者人工辐射的红斑效应是一般公众的。带有小于290nm波长 的辐射（即所谓的UVC范围）被地球大气的臭氧层所吸收，而在290至320nm之间的范围中的 辐射（即所谓的UVB区域）导致红斑、单纯的日晒斑或者或多或少地强的烧伤。作为伴随表 现，红斑性皮肤现象在一定的皮肤疾病或者皮肤异常的情况下也出现例如痤疮、细菌诱导 的皮肤炎症、皮肤反应、皮肤划痕现象、一般情况下的皮肤伤口、皮肤痣点、丹毒、带状疱疹、 冻伤或者烧伤。皮肤泛红的特殊形式在此表现为红斑痤疮。起抗炎症作用的制剂因此通常 也可以有利地用于对疾病导致的皮肤泛红以及特别是红斑痤疮在较长时间内加以抑制，并 且尽可能防止再次出现。
[0007] 皮肤发炎(伴随泛红和瘙痒）同样由蚊虫叮咬造成。起抗炎症作用的药剂因此可以 对蚊虫叮咬的后果有所贡献，譬如使皮肤的泛红、丘疹生成、瘙痒和疼痛肿胀消退，在较长 时间内进行抑制并且防止再次出现。
[0008] 红斑还会严重地出现在儿童的尿布区域，对于婴儿就更甚(尿布疹）。特别是在高 年龄严重出现的病患的尿失禁也经常作为持续暴露在湿度和刺激物下的结果与红斑和皮 肤泛红相联系(失禁性皮炎）。
[0009] 尽管在所述及的技术领域已经采用了多种带有降低皮肤刺激作用的活性物质，然 而还在寻找替代方案。
[0010] 在美容和制药工业中，因此存在对带有降低皮肤刺激的效应的药剂的持续需求。 在寻找相应的抗炎症有效药剂时在此需要注意的是，在美容和/或医药产品中使用的物质 此外必须是：
[0011] -毒理学上无害的，
[0012] -良好地与皮肤相容的，
[0013]-稳定的(特别是在常用的美容和/或药学配制物中），
[0014] -优选气味弱或者(基本上)无味的，
[0015] -优选无色且不会发生染色的，而且
[0016] -能够价格低廉地制造的（即，通过采用标准方法和/或由标准的前体出发）。
[0017] 对适宜的以足够的程度拥有一种或多种所提及的性质的（有效)物质的寻找给专 业人员增加了以下困难，即，在一方面物质的化学结构以及在另一方面它的抗炎症活性和 它的稳定性之间不存在明确的联系。另外，在抗炎症效应、毒理学上的无害性、皮肤相容性 和/或稳定性之间的没有可以预见的联系。
【发明内容】
[0018] 因此，本发明的任务在于，提供一种抗炎症的活性物质，其优选满足一个或者多个 此前提及的辅助条件并且特别优选满足所有此前提及的条件。
[0019] 令人惊讶地证明了，在美容和皮肤病学制剂中使用烷基酰胺基噻唑用以预防和处 理敏感性皮肤、瘙痒以及在人类皮肤中的炎症现象的用途弥补了现有技术的缺陷。
[0020] 优选地，根据本发明的美容或皮肤病学制剂含有基于该制剂的总重量的0.000001 至1〇重量％、特别是优选0.0001至3重量％、且十分特别优选0.001至1重量％的烷基酰胺基 噻唑。
[0021] 在使用根据本发明所使用的活性物质或带有有效含量的根据本发明所使用的活 性物质的美容或外用（topischer)皮肤病学制剂时，以令人惊讶的方式实现了一种对于有 缺陷的、敏感的或者活性不足的皮肤状态或者有缺陷的、敏感的或者活性不足的皮肤附属 器状态和/或发炎现象和/或瘙痒的有效的处理以及预防。
[0022]根据本发明尤其是极其有利的是，使用根据本发明所使用的活性物质或者带有有 效含量的根据本发明所使用的活性物质的美容或外用皮肤病理学制剂，用于美容或皮肤病 学处理或者预防不期望的皮肤状态。
[0023]有利的烷基酰胺基噻唑在本发明的意义上是下述通式的物质：
[0024]
[0025] 其中，
[0026] R\R2、X和Y能够是不同的、部分相同的或者完全相同的并且能够彼此独立地代表：
[0027] RF-Ci-C:^-烷基（直链和支链的烯基（直链和支链的h-Ci-Cs-环烷 基、-Ci-Cs-环烷基-烷基羟基、-&-C24-烷基羟基(直链和支链的）、-&-C24-烷基胺基(直链和 支链的）烷基芳基（直链和支链的）烷基芳基-烷基-羟基（直链和支链 的）、?24_烷基杂芳基(直链和支链的）、-&-C24-烷基-0-&-C24-烷基(直链和支链的）、_ Cl-C24烷基-吗琳基、-Cl-C24烷基 -呢陡基、-Cl-C24烷基-呢嘆基、-Cl -C24烷基-呢嘆基_Ν-烧 基；
[0028] R2 = Η、-Ci-C:^-烷基（直链和支链的）、-Ci-C:^-烯基（直链和支链的）、-Ci-Cs-环烷 基、?24-羟基烷基(直链和支链的）、?24-烷基芳基(直链和支链的）、?24-烷基杂 芳基(直链和支链的）；
[0029] Χ = -Η、?24-烷基(直链和支链的）、?24_烯基(直链和支链的）、?8-环烷 基、-&-C24-芳基（任选地以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN单取代或多取代）、-&-C24- 杂芳基（任选地以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN单取代或多取代）、-&-C24-烷基芳基 (直链和支链的）、?24_烷基杂芳基(直链和支链的）、_芳基(任选地以-01-F^CU-Br、- I、-OMe、-NH2、-CN单取代或多取代）、-苯基、-2，4-二羟基苯基、-2，3-二羟基苯基、-2，4-二 甲氧基苯基、-2，3-二甲氧基苯基；
[0030] Υ = Η、-(^-(：24-烷基（直链和支链的烯基（直链和支链的h-Ci-Cs-环烷 基、-&-C24-芳基、-&-C24-杂芳基、-Q-C24-烷基芳基(直链和支链的K-&-C24-烷基杂芳基 (直链和支链的）、_芳基、-苯基、-2，4-二羟基苯基、-2，3-二羟基苯基、-2，4-二甲氧基苯 基、-2，3-二甲氧基苯基、-C00-烷基、-C00-烯基、-C00-环烷基、-C00-芳基、-C00-杂芳基；
[0031] 并且X、Y也能任选地代表稠环芳香基，
[0032] 其中，X和Υ彼此能够构成芳香族或脂肪族的、具有多达η个成环原子的同素环或杂 环的环体系，并且其中，η的数值能够设为5到8,并且各个环体系又能够被多达η-1个烷基、 羟基、駿基、氣基、臆官能团、含硫取代基、酯基和/或酿基取代，
[0033] 所述及的噻唑既能够作为游离碱存在也能够作为盐存在:例如，作为氟化物、氯化 物、溴化物、碘化物、硫酸盐、碳酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐或者磷酸盐。特别是作为卤素盐 (譬如氯化物和溴化物）。
[0034] 有利地：Χ选自经取代的苯基的组，其中，取代基（Ζ)可以选自-!1、-0!1、+、-(：1、- Br、-I、-〇Me、-NH2、-CN、乙酰基的组并且可以是相同的或不同的。
[0035]
[0036] 特别有利地，X选自以一个或多个羟基基团取代的苯基基团的组，其中，取代基(Z) 可以选自_!1、-0!1、-?、-(：1、-8匕-1、-016、-順2、-01乙酰基的组并且可以优选以下一般结 构，其中，YA1和R2可以具有上面定义的性质。
[0037]
[0038] 特别地，下列化合物是有利的，其中：
[0039] X
[0040] γ = Η
[0041 ] Ri = -(^-(：24-烷基（直链和支链的）、-(^-(：24-烯基（直链和支链的h-Ci-Cs-环烷 基、-Ci-Cs-环烷基-烷基羟基、-&-C24-烷基羟基(直链和支链的）、-&-C24-烷基胺基(直链和 支链的）烷基芳基（直链和支链的）烷基芳基-烷基-羟基（直链和支链 的）、?24_烷基杂芳基(直链和支链的）、-&-C24-烷基-0-&-C24-烷基(直链和支链的）、_ Cl-C24烷基-吗琳基、-Cl-C24烷基 -呢陡基、-Cl-C24烷基-呢嘆基、-Cl -C24烷基-呢嘆基_Ν-烧 基；
[0042] Κ2 = Η、-&_(：24-烷基（直链和支链）。
[0043] Ζ = -Η、-OH、-F、-C1、-Br、-1、-OMe、-ΝΗ2、-CN、乙酰基。
[0044]特别有利的是下述化合物，其中：
[0045] X:
[0046] Y = H
[0047] R! = -(^-(：24-烷基（直链和支链的）、-(^-(：24-烯基（直链和支链的h-Ci-Cs-环烷 基、-Ci-Cs-环烷基-烷基羟基、-&-C24-烷基羟基(直链和支链的）、-&-C24-烷基胺基(直链和 支链的）烷基芳基（直链和支链的）烷基芳基-烷基-羟基（直链和支链 的）、?24_烷基杂芳基(直链和支链的）、-&-C24-烷基-0-&-C24-烷基(直链和支链的）、_ Cl-C24烷基-吗琳基、-Cl-C24烷基 -呢陡基、-Cl-C24烷基-呢嘆基、-Cl -C24烷基-呢嘆基_Ν-烧 基；
[0048] R2 = H〇
[0049] 根据本发明优选的是以下化合物：
[0050]
[0051] N_( 4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺
[0052]
[0053] N-(4_(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)异丁酰胺
[0054]
[0055] N_( 4-(2,4_二羟基苯基)噻唑-2-基)丁酰胺
[0056] Η
[0057] N-( 4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)庚酰胺
[0058]
[0059] N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-6-羟基已酰胺
[0060]
[0061] N-( 4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-3_羟基丙酰胺
[0071] N-( 4-( 2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)环己甲酰胺
[0072]以及
[0073]
[0074] N-(4_(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-(4-(羟甲基)苯基）乙酰胺。
[0075] 用常规方式进行通过根据本发明所使用的活性物质或者带有有效含量的根据本 发明所使用的活性物质的美容或者外用皮肤病学制剂进行预防或者美容处理或皮肤病学 处理，具体而言如此进行，即，将根据本发明所使用的活性物质或者带有有效含量的根据本 发明所使用的活性物质的美容或外用皮肤病学制剂施加在所涉及的皮肤位置上。
[0076] 有利地，可以将根据本发明所使用的活性物质添加到可以以不同形式存在的常规 的美容和皮肤病学制剂中。因此这些美容和皮肤病学制剂例如可以是溶液，油包水(W/0)类 型的乳剂或水包油(0/W)类型的乳剂，例如水包油包水(W/0/W)类型的或者油包水包油(0/ W/0)类型的多重乳剂，水分散体或者脂分散体，皮克林乳剂，凝胶，固体棒或者气溶胶。
[0077] 在本发明意义上的根据本发明的乳剂例如为霜的形式、洗液的形式、化妆乳的形 式，并且含有脂肪、油、蜡和/或其它脂肪体，以及水和一种或多种其他的乳化剂，正如它们 通常为这种类型的配制物所使用的那样。
[0078] 同样可行的并且在本发明的意义上有利的是，根据本发明所使用的活性物质添加 到水性系统或者表面活性剂制剂中用于清洁皮肤和头发。
[0079] 对于本领域技术人员当然已知的是，满足要求的美容组合物通常不会不考虑常见 的辅剂和添加剂。计入其中的例如有稠化剂、填充剂、香料、染料、乳化剂、附加的活性物质 如维生素或者蛋白质、遮光剂、稳定剂、驱虫剂、酒精、水、盐、杀菌剂、蛋白水解物质或者角 质层分离物质等。
[0080] 对医学制剂的配制物参照使用相应要求。
[0081] 在本发明的意义上，药用外用组合物通常含有一种或多种在有效浓度下的药物。 出于简化，对美容和医学应用以及相应的产品的明确地区分参照德意志联邦共和国的法律 规定(例如:化妆品规定、食品和药品法）。
[0082] 在此同样有利的是，根据本发明所使用的活性物质作为已经出于其它目的而含有 其它活性物质的制剂的添加剂提供。
[0083] 相应地，在本发明的意义上的美容或者外用皮肤病学组合物可以取决于它们的结 构地例如用作皮肤保护霜、清洁乳、防晒乳液、营养霜、日霜或者晚霜等。同样在必要时可能 可行且有利的是，使用根据本发明的组合物作为药学配制物的基础。
[0084] 为了应用，根据本发明，以对于化妆品常用的方式把美容和皮肤病学制剂以足够 的量施加在皮肤和/或头发上。
[0085] 特别优选的是此类以防晒剂的形式存在的美容和皮肤病学制剂。有利地，这种以 防晒剂的形式存在的美容和皮肤病学制剂额外地含有至少一种其它的UVA滤光剂和/或至 少一种其它的UVB滤光剂和/或至少一种无机颜料，优选无机微颜料。
[0086] 根据本发明，美容和皮肤病学制剂可以含有化妆品辅剂，正如它们在这种制剂中 被使用的那样，例如防腐剂、杀菌剂、香料、防止发泡的物质、染料、具有染色效果的颜料、增 稠剂、加湿和/或保湿的物质、脂肪、油、蜡或者美容或皮肤病学配制物的其它常见的组分， 如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂或者有机硅衍生物。
[0087] 通常优选的是额外的常见抗氧化剂成分。根据本发明，可使用所有适用于或常用 于美容用和/或皮肤病用应用的抗氧化剂作为合适的抗氧化剂。
[0088] 在制剂中的前述抗氧化剂(一种或者多种化合物的）的量优选为:基于该制剂的总 重量的0.001至30重量％、特别优选0.05至20重量％、特别是1-10重量％。
[0089] 如果在本发明的意义上美容或皮肤病学制剂代表现为溶液或者乳剂或者分散剂， 那么作为溶剂可以使用：
[0090] -水或者水性溶液；
[0091 ]-油，如癸酸或辛酸的甘油三酯，但是优选为蓖麻油；
[0092]-脂肪、蜡和其他天然脂肪体和合成脂肪体，优选为脂肪酸与低碳数醇(例如与异 丙醇、丙二醇或甘油）的酯，或脂肪醇与低碳数链烷酸或与脂肪酸的酯；
[0093]低碳数的醇、二醇或多元醇，及其醚，优选为乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、 乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚或丙二醇单丁基醚、 二乙二醇单甲基醚或二乙二醇单乙基醚和类似产品。
[0094] 特别使用上述溶剂的混合物。在醇溶剂的情况下，水可为其他组分。
[0095] 如果在本发明的意义上，美容和皮肤病学制剂表现为溶液或者乳剂或者分散剂， 作为溶剂可以使用：
[0096]-水或者水性溶液；
[0097] -油，如癸酸或辛酸的甘油三酯，但是优选为蓖麻油酯；
[0098] -脂肪、蜡和其他天然脂肪体和合成脂肪体，优选为脂肪酸与低碳数醇(例如与异 丙醇、丙二醇或甘油）的酯，或脂肪醇与低碳数链烷酸或与脂肪酸的酯；
[0099]-低碳数的醇、二醇或多元醇，及其醚，优选为乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、 乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚或丙二醇单丁基醚、 二乙二醇单甲基醚或二乙二醇单乙基醚和类似产品。
[0100] 特别是使用了前述溶剂的混合物。在醇性溶剂的情况下，水可以是另一组分。
[0101] 在本发明的意义上，公知的易挥发性液化推动剂，例如烃(丙烷、丁烷、异丁烷)适 合作为可从喷雾剂容器喷出的美容用和/或皮肤病用制剂的推动剂，这些推动剂可单独使 用或相互混合使用。还有利地使用压缩空气。
[0102] 本领域技术人员当然知晓，存在原则上适合以喷雾配剂形式实现本发明的非毒性 推动气，然而由于其对环境令人担忧的影响或其他伴随状况而应放弃，特别是含氟烃(碳氟 化合物)和氟氯烃(FCKW)。
[0103] 在本发明的意义上的美容用制剂也可作为凝胶存在，该凝胶除了根据本发明的有 效成分的有效含量以及为此通常使用的溶剂(优选水)之外，还包含有机增稠剂，例如阿拉 伯树胶、黄原胶、海藻酸钠、纤维素衍生物，优选甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，或无机增稠剂，例如硅酸铝（如膨润土），或聚乙二醇和 聚乙二醇硬脂酸酯或聚乙二醇二硬脂酸酯的混合物。凝胶中例如以0.1和30重量％之间，优 选0.5和15重量％之间的量来包含增稠剂。
[0104] 根据本发明有利的是，除了本发明的组合之外，在油相中加入其他油溶性UVA滤光 剂和/或UVB滤光剂，和/或在水相中加入其他水溶性UVA滤光剂和/或UVB滤光剂。
[0105] 根据本发明的遮光制剂优选可包含在UVB范围内吸收紫外线的其他物质，其中，滤 光剂物质的总量为占制剂的总重量的例如〇. 1重量％至30重量％，优选0.5至10重量％，特 别是1至6重量％，从而使美容用制剂能够保护皮肤不受紫外线全部范围的伤害。该美容用 制剂也可作为防晒剂。
【具体实施方式】
[0106] 效果证明：
[0107] 核因子kappa B(NFKB)是炎症的主调控因子。许多前炎性介导物(例如细胞因子和 趋化因子）的表达处于NFkB的控制之下。对NFkB的激活的抑制因此是使发炎过程最小化的 一个重要机制。为了测量NFkB活性，采用了细胞培养服务公司（Cell Culture Service GmbH，Hamburg)的商业分析。在该测试中，NFkB通过添入前炎性介导物TNF-alpha活化。添入 根据本发明的烷基酰胺基噻唑防止了取决于剂量的TNF-a lpha效应。在图1中示例性地表 明，即使很小浓度的N-(4-(2，4-二羟基苯基)噻唑-2-基)异丁酰胺就防止了TNF-alpha诱导 的NFkB活化。
[0108] 在其它的实验中研究了，对NFKB活化的抑制是否事实上还降低了前炎性介导物的 随后的分布。示例性地，在附图中记录了两个实验的结果。通过用脂多糖(LPS)培养人类真 皮成纤维细胞，在这些细胞中诱导了前炎性前列腺素 E2的形成，并且通过特异性的ELISA测 定了细胞培养上清液的浓度，在用LPS培养24小时之后确定了根据本发明的物质的提升的 浓度。正如由图2可见，N-(4-( 2，4-二羟基苯基）噻唑-2-基）异丁酰胺对于把PGE2释放至与 制药学标准品双氯芬酸相类似的水平是十分关键。在另一个实验中测得了：通过用LPS进行 刺激的来自血液白细胞并且同时用根据本发明的物质培养(24小时）的白细胞介素 li3(IL-l β)的释放。在此，烷基酰胺基噻唑（在此示例性地为N- (4-( 2，4-二羟基苯基)噻唑-2-基）异 丁酰胺表现出了非常良好的抗炎症效果。在16.67μΜ的浓度下，实现了与500ng地塞米松(超 级有效皮质留类化合物）的浓度相同的效果。因此即使为此必须采用更高浓度的根据本发 明的物质，烷基酰胺基噻唑的抗炎症效果水平也位于已经被认可的药理学标准下。
[0109] 以示例性方式选择的烷基酰胺基噻唑的合成步骤:
[0110] 2-溴-2'，4'_双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮:
[01111
[0112] 其中，quant.=-定量的；THF=四氢咲喃
[0113] Mitchell,David；Doecke,Christopher ff.；Hay,Lynne A.；Koenig,Thomas M.； ffirth,David D.Tetrahedron Letters,1995
[0114] 在900ml四氢呋喃（THF)中的60g(369mmol)2,4-二羟基苯乙酮和186ml三乙胺的溶 液被冷却到0 °C，并且缓慢地滴加在400ml四氢呋喃中的93ml氯甲酸甲酯。形成白色沉淀。在 室温下搅拌3小时后反应完成。（DC(薄层色谱)作对照）。吸取沉淀并且以充足的四氢呋喃洗 涤。为了干燥把滤液旋转蒸发式地、置入乙酸乙酯中地用1N HC1和NaC 1溶液(饱和的）洗涤 并且经由硫酸镁干燥，由硫酸镁过滤并且在旋转蒸发仪上浓缩乙酸乙酯。获得105g 2,4_ 双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮。1H NMR(DMS〇-D6) :8.05(d，lH)、7.38((1, 1H)、7.36(s，1H)、3.86 (d，6H)。产物无需进一步净化地使用。在3h内，向在氯仿（1000ml)中的105g的2,4-双-甲氧 基羰基氧基-苯乙酮溶液滴加在450ml氯仿中的63g(392mmol)溴。之后该反应在室温下再搅 拌15分钟，旋转蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯/正己烷中搅拌，吸取所产生的沉淀。由乙酸乙 酯/正己烷的重结晶提供了 l〇〇g的2-溴_2'，4'_双-甲氧基羰基氧基-苯乙_(/HNMR(DMS〇- 06):8.11((1，1!〇、7.42(111，2!〇、4.87(8,2!〇、3.87(8,3!〇、3.85(8,3!〇口口111 ;熔点73。(：-74。(：。 [0115] N_( 4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺
[Π11A1
[0117]其中，Toluol =甲苯
[0118] 把126g(l ·66mmol)硫脲先加入到甲苯（1000ml)中，并且滴加100g(829mmol)新戊 酰氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中，生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。吸取 沉析出的无色针状物并以环己烷清洗并在真空中干燥。产量NMR(DMS〇-D6) :10.27 (s，lH)、9.74(s，lH)、9.40(s，lH)、1.19(s，9H)ppm。
[0119] 107 · 7g(310mmol)2-溴-2 '，4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与49· 7g(13 ·6mmol)N- 新戊酰基硫脲和39.2g(466mmo 1)NaHC03在1.2升乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液 并同50.6g(l. 27mol)NaOH-起加入到250ml水中。在室温下搅拌30分钟后，反应溶液置入 300ml水中并且以2N HC1中和。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得80g噻
[0120] 唑。1H NMR(DMS〇-D6) :11.77(bs，lH)、11.02(bs，lH)、9.47(bs，2H)、7.65(d，lH)、 7.39(8，1!〇、6.30(8，1!〇、6.28((1，1!〇、1.27(8,9!〇口口111;熔点：257。(：-259。(：·
[0121] N_( 4-( 2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)异丁酰胺
[0122]
[0123] 其中，Toluol =甲苯
[0124] 把114g( 1 · 5mol)硫脲先加入到甲苯(800ml)中，并且滴加80g(0 · 75mol)异丁酰氯。 反应溶液在回流下沸腾3小时，其中，生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。吸取沉析出 的白色晶体并以甲苯清洗并在真空中干燥。产量匪R(DMS〇-D6) :11.03(bs，lH)、 9.66(bs，lH)、9.35(bs，lH)、2.72(m，lH)、1.03(2,6H)ppm;
[0125] 将89g(260mmol)2-溴-2'，4'_双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与37.5g(260mmol)异丁 酰基硫脲和32g(380mmol)NaH⑶3在1000ml乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液并同 41g(0.93mol)Na0H-起加入到250ml水中。在室温下搅拌30分钟后，反应溶液置入300ml水 中并且以2N HC1调整至pH = 3。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得56g噻 唑。1H NMR(DMS〇-D6) :12.16(bs，lH)、10.88(bs，lH)、9.47(bs，lH)、7.65(m，lH)、7.41(s， 1H)、6.32(m，2H)、2.75(m，lH)、l .14((1,6H)ppm。熔点：243Γ-245Γ。
[0126] N_( 4-( 2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)丁酰胺
[01?71
[0128] 其中，Toluol =甲苯
[0129] 把143g(1.88mol)硫脲先加入到甲苯（1000ml)中，并且滴加100g(0.93mol)正丁酰 氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中，生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。吸取沉 析出的浅黄色晶体并以甲苯清洗并在真空中干燥。产量:88g。1H NMR(DMS〇-D6): 11.03(bs， 1!〇、9.65(匕8，1!1)、9.33(匕8，1!〇、2.33(七，2!1)、1.53(111，2!〇、0.86(七，3!1)口口111 ;熔点：115。(：- 188。。。
[0130] 将92g(265mmol)2-溴-2'，4'_双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与38.75g(265mmol)N- 丁酰基硫脲和34g(397mmol)NaHC03在900ml乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液并同 37g(0.93mol)Na0H-起加入到300ml水中。在室温下搅拌30分钟后，反应溶液置入300ml水 中并且以2N HC1中和。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得67g噻唑。1HNMR (DMS〇-D6) :12.18(匕8，1!1)、10.89卬8，1!1)、9.48卬8，1!1)、7.65(1&『〇111(芳香）!1)、7.40(8， 1!〇、6.31(2芳香!〇、2.43(扒2!〇、1.64(111，2!〇、0.91^3!〇口口111。熔点：227。(：-229。(：。
[0131] N_( 4-( 2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基）乙酰胺
[0132]
[0133] 将4·71g( 13 ·6mmol)2_溴-2 '，4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与 1 · 61g( 13·6mmol) N-乙酰基硫脲和1.72g(20.4mmo 1)NaH⑶3在45ml乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液 并同2.0g(50mmol)Na0H-起加入到20ml水中。在0°C下搅拌20分钟后，反应溶液置入30ml水 中并且以半浓缩的HC1中和。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得2.73g产 物。1H NMR(DMS〇-D6) :12.20(b，lH)、10.85(s，lH)、9.46(s，lH)、7.64(m，lH)、7.38(s，lH)、 6.28(111，2!〇、2.15(8,3!〇口口111;熔点：264。(：-264。(：。
[0134] N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-4-(羟甲基)环己甲酰胺
[0135]
[0136] 其中，Pyridin =吡啶
[0137] 类似于文献地实施。
[0138] 万有制药有限公司（BANYU Pharmaceutical Co.，Ltd.)，EP2072519Al ,2009;
[0139] 产率：96% JH NMR(DMS〇-D6) :12.03(bs，lH)、3 ·85、3· 82(2 Xd，2H)、2.50、2.47(2 Xm，1H)、2·00(s，3H)、0·95-1·90(m，9H)ppm;
[0140]
[0141] 其中，Toluol =甲苯
[0142] 把95g(0.47mol )4-乙酰氧基甲基环己烷基甲酸在350ml氯化亚砜中在回流下加热 两小时。在真空中除去过量的氯化亚砜之后，把剩余物置入1升甲苯中并且加入71g (0.94mol)硫脲。反应溶液在回流下沸腾3小时并且接着进行热过滤。在母液冷却之后吸取 产生的白色晶体、以甲苯清洗并在真空中干燥。产量:59g。4 NMR(DMS〇-D6): 11.03、10.97(2 Xs，lH)、9.64(bs，lH)、9.35(bs，lH)、3.93、3.82(2Xd，2H)、2.61、2.42(2Xm，lH)、2.00(s， 3H)、1.60(m，8H)、1.35、0.94(2Xm，lH)ppm;
[0143] 79g(228mmol)2-溴-2'，4'_双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与59g(228mmol)N-(4-乙 酰氧基甲基环己烷基羰基）硫脲和29g(340mmol)NaH⑶3在1000ml乙醇中在回流下沸腾 0.5h。冷却反应溶液并加入在300ml水中的73g(l.8mol)NaOH。在室温下搅拌30分钟后，反应 溶液置入300ml水中并且以2N HC1调整至pH=3。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重 结晶。获得47g噻唑。4 NMR(DMS0-D6):12.15、12.10(2Xs，lH)、10.96(2Xs，lH)、9.47(br (宽峰），2H)、7.64((1, lH)、7.39(s，lH)、6.29(m，2H)、4·40(宽峰，1Η)、3·32、3· 23(2 Xd，2H)、 2.65、2.44(2父111，1!〇、1.90(111，1!〇、1.78(111，2!〇、1.50(111，5!〇、0.94(111，1!〇口口111。熔点 ：152。(：- 16(TC〇
[0144] N_( 4-( 2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)环己甲酰胺
[0145]
[0146] 其中，Toluol =甲苯
[0147] 把52g(0.68mol)硫脲先加入到甲苯（500ml)中，并且滴加 50g(0.34mol)环己甲酰 氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中，生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。吸取沉 析的晶体并以甲苯清洗并由甲醇重结晶。产量:35g。4 NMR(DMS〇-D6):10.98(bs，lH)、9.65 (bs，lH)、9.32(bs，lH)、2.49(t，lH)、1.75(m，4H)、1.61(m，lH)、1.18(m，5H)ppm。
[0148] 将92g(265mmol)2-溴-2'，4'_双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与49.4g(265mmol)N-环 己烷基羰基硫脲和34g(397mmol)NaH⑶3在900ml乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液 并加入在300ml水中的37g(930mmol)Na0H。在室温下搅拌30分钟后，反应溶液置入300ml水 中并且以2N HC1中和。接着在旋转蒸发器上去除乙醇。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/ 水重结晶。获得70g噻唑。4 MMR(DMS〇-D6) :12.14(bs，lH)、11.00(bs，lH)、9.48(bs，lH)、 7.64(1芳香 H)、7.39(s，lH)、6.30(2 芳香 H)、2.49(m，lH)、1.84(m，2H)、1.76(m，2H)、1.65(m， 1!〇、1.42(111，2!〇、1.25(111，3!〇??111。熔点：262。(：-266。(：。
[0149] N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-(4-(羟甲基)苯基）乙酰胺
[0150]
[0151」 其中，Pyridin =吡啶
[0152] 类似于文献地实施。
[0153] 万有制药有限公司（BANYU Pharmaceutical Co.，Ltd.)，EP2072519Al ,2009;
[0154] 产率：76% JH NMR(DMS〇-D6) :12.31(bs，lH)、7.26(m，4H)、5.05(s，2H)、3.57(s， 2H)、2·05(s，3H)ppm;
[0155]
[0156] 其中，Toluol =甲苯
[0157] 把3.7g(18mm〇l)4-乙酰氧基甲基苯基乙酸在40ml氯化亚砜中在回流下加热2h。在 真空中除去过量的氯化亚砜之后，把剩余物置入70ml甲苯中并且加入2.7g( 36mmol)硫脲。 反应溶液在回流下沸腾3小时并且接着在真空中去除溶剂。借助于柱色谱法通过1:1的环己 烷/乙酸乙酯在硅胶上进行净化。产量：2.78。咕匪R(DMS0-D6):11.29(bs，lH)、9.55(bs， lH)、9.40(bs，lH)、7.30(m，4H)、5.04(s，2H)、3.71(s，2H)、2.05(s，3H)ppm;
[0158] 3.58(10111111〇1)2-溴-2'，4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与2.7 8(10_〇1州-[2-(4- 乙酰氧基甲基苯基）乙酰基]硫脲和1.38(15111111〇1)他!10)3在5〇1111乙醇中在回流下沸腾0.511。 冷却反应溶液并加入在20ml水中的4.0g(0.1mol)Na0H。在60°C下搅拌2h后，反应溶液置入 100ml水中并且以2N HC1调整至pH=3。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得 1.3g__<31HNMR(DMS0-D6):12.44(s，lH)、10.80(s，lH)、9.48(s，lH)、7.66(d，lH)、7.41(s， 1!〇、7.29(111，4!〇、6.32(111，2!〇、5.13(扒1!〇、4.47((1，2!〇、3.77(8,2!〇口口111。熔点 ：254-256。(：。
[0159] 后继的实施例应当阐明本发明，而不对它造成限制。所有的量表示、份额和百分比 份额，只要不另外给出，都是基于该制剂的重量。
[0160] 配方实施例 [0161]水包油乳剂
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
【主权项】
1. 烷基酰胺基噻唑在美容或者皮肤病学制剂中的用途，用以预防和处理敏感性皮肤、 瘙痒、干性皮肤以及在人类皮肤中的炎症现象。2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，烷基酰胺基噻唑在美容或者皮肤病学制剂 中的含量选自0.000001至10.0重量％范围、特别是0.0001至3.0重量％范围、更特别是 0.001至1重量％范围，其均基于组合物的总重量。3. 根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其特征在于，一种或多种烷基酰胺基噻 唑是下述通式的物质：其中， R\R2、X和Y能够是不同的、部分相同的或者完全相同的并且能够彼此独立地代表： Ri = ?24-烷基(直链和支链的）、-&-C24-烯基(直链和支链的）、-&-C8-环烷基、 C8-环烷基-烷基羟基、-Q-C24-烷基羟基(直链和支链的h-Q-CM-烷基胺基（直链和支链 的）、-(^-(：24-烷基芳基(直链和支链的）、-(^-(：24-烷基芳基-烷基-羟基(直链和支链的）、-&-C24-烷基杂芳基(直链和支链的）、-&-(： 24-烷基-0-Q-C24-烷基(直链和支链的）、?24 烷基-吗啉基、-&-C24烷基-哌啶基、-&-C24烷基-哌嗪基、-&-C24烷基-哌嗪基-Ν-烷基； R2 = Η、?24_烷基(直链和支链的）、烯基（直链和支链的）、-Ci-Cs-环烷基、_ &-C24-羟基烷基(直链和支链的）烷基芳基(直链和支链的）烷基杂芳基 (直链和支链的）； X = -Η、-&-C24-烷基(直链和支链的）、?24_烯基（直链和支链的）、-&-C8-环烷基、_ &-C24-芳基（任选地以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN单取代或多取代）、-&-C24-杂芳 基（任选地以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH 2、-CN单取代或多取代）、-&-C24-烷基芳基（直 链和支链的）、-&-C24-烷基杂芳基(直链和支链的）、-芳基(任选地以-OUrCU-Bh-I、-OMe、-NH 2、-CN单取代或多取代）、-苯基、-2，4-二羟基苯基、-2，3-二羟基苯基、-2，4-二甲氧 基苯基、-2，3_二甲氧基苯基； Y = H、-Q-C24-烷基（直链和支链的）、-Q-C24-烯基（直链和支链的）、-Ci-Cs-环烷基、-&-C24-芳基、-&-C24-杂芳基、-&-C24-烷基芳基(直链和支链的）、-&-C24-烷基杂芳基(直链 和支链的）、_芳基、-苯基、-2，4-二羟基苯基、-2，3-二羟基苯基、-2，4-二甲氧基苯基、-2，3-二甲氧基苯基、-C00-烷基、-C00-烯基、-C00-环烷基、-C00-芳基、-C00-杂芳基； 并且X、Y也能任选地代表稠环芳香基， 其中，X和Υ彼此能够构成芳香族或脂肪族的、具有多达η个成环原子的同素环或杂环的 环体系，并且其中，η的数值能够设为5到8,并且各个环体系又能够被多达η-1个烷基、羟基、 駿基、氣基、臆官能团、含硫取代基、酯基和/或酿基取代， 其中，所述一种或多种烷基酰胺基噻唑能够作为游离碱存在，或者作为美容和皮肤病 学上可接受的盐存在。4. 根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其特征在于，X选自经取代的苯基基团的 组，并且Y、!?1和R 2具有在权利要求3中限定的性质。5. 根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其特征在于，X选自经取代的苯基基团的 组，特别是选自带有下述结构的物质的组其中，取代基（Z)选自-!1、-0!1、4、-(：1、-8广-1、-016、-顺2、-01乙酰基的组并且能够是 相同或者不同的，并且Y、!?1和R2具有在权利要求3中限定的性质。6. 根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其特征在于，一种或者多种烷基酰胺基 噻唑具有下述结构：其中，取代基（Z)选自-!1、-0!1、4、-(：1、-8广-1、-016、-顺2、-0_勺组，并且￥、1? 1和1?2具有 在权利要求3中限定的性质。7. 根据前述权利要求的任意一项所述的用途，其特征在于，一种或多种烷基酰胺基噻 唑具有下述结构：Y = H Ri = -Q-C24-烷基(直链和支链的）、-&-C24-烯基(直链和支链的）、-&-C8-环烷基、 C8-环烷基-烷基羟基、烷基羟基（直链和支链的）、烷基胺基（直链和支链 的）、-(^-(：24-烷基芳基(直链和支链的）、-(^-(：24-烷基芳基-烷基-羟基(直链和支链的）、_ &-C24-烷基杂芳基(直链和支链的）、-&-(： 24-烷基-0-Q-C24-烷基(直链和支链的）、?24 烷基-吗啉基、-&-C24烷基-哌啶基、-&-C24烷基-哌嗪基、-&-C24烷基-哌嗪基-Ν-烷基； Κ2 = Η、?24-烷基(直链和支链的）； Z = -Η、-〇H、-F、-Cl、-Br、-I、-〇Me、-順2、_CN、乙醜基。8. 根据前述权利要求的任意一项所述的活性物质组合，其特征在于，一种或多种烷基 酰胺基噻唑具有下述结构：Y = H Ri = ?24-烷基(直链和支链的）、-&-C24-烯基(直链和支链的）、-&-C8-环烷基、 c8-环烷基-烷基羟基、烷基羟基（直链和支链的）、烷基胺基（直链和支链 的）、-(^-(：24-烷基芳基(直链和支链的）、-(^-(： 24-烷基芳基-烷基-羟基(直链和支链的）、-&-C24-烷基杂芳基(直链和支链的）、-&-(：24-烷基-0-Q-C24-烷基(直链和支链的）、?24 烷基-吗啉基、-&-C24烷基-哌啶基、-&-C24烷基-哌嗪基、-&-C24烷基-哌嗪基-Ν-烷基； R2 = H〇9.根据前述权利要求的任意一项所述的活性物质组合，其特征在于，一种或多种烷基 酰胺基噻唑具有下述结构：N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)异丁酰胺N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)丁酰胺N- (4- (2，4-二羟基苯基)噻唑-2-基)庚酰胺N- (4- (2，4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2- (4-(羟甲基)苯基）乙酰胺。10.根据前述权利要求的任意一项所述的烷基酰胺基噻唑，其用于预防和处理敏感性 皮肤、瘙痒、干性皮肤、以及人类皮肤中的炎症现象。
【文档编号】A61P17/00GK105828798SQ201480068578
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年11月21日
【发明人】路哲尔·科尔比, 卡特琳·舍纳, 乌尔苏拉·温索拉, 托比亚斯·曼
【申请人】拜尔斯道夫股份有限公司