甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸烷基酯和其受保护的衍生物的制作方法
【专利说明】甘草次酸亚酿胺基羟脯氨酸烷基酯和其受保护的衍生物
[0001] 发明背景 发明领域
[0002] 本发明涉及甘草次酸（glycyrrhetin)亚酰胺基（imidyl)轻脯氨酸烷基酯化合 物，制备所述化合物的方法，含有该化合物的化妆品组合物以及使用所述化合物促进在人 的皮肤中胶原的产生的方法。所述化合物和含有这些化合物的化妆品组合物为人类皮肤 (包括毛发，指（趾）甲和唇）提供多种有利的性能。所述化合物和组合物可以还具有保湿 性和/或软化性和可用于治疗和/或减轻轻度到中度干性皮肤。所述化合物和组合物也可 具有诱导胶原生产和皮肤美白性能。所述化合物和组合物对敏感的皮肤也可具有矫治和完 善益处。
【背景技术】
[0003] 对于大多数人，如果不是全部，具有美丽的皮肤是非常重要的。但是有实现和保持 美丽的肌肤的挑战。许多挑战之一是在暴露于环境中，例如，太阳辐射，空气干燥，化学（天 然和/或人造的）暴露等，所述暴露造成损害。另一个挑战是衰老。既暴露于环境和老化 可能导致干性皮肤，敏感，起皱或有纹，并失去弹性；它们也可能会引起皮肤变黑/变色和 在其中的胶原纤维的降解。
[0004] 干性皮肤的一般特点是开裂，剥落，或在手，脚，脖子，脸或身体的其它部位的皮肤 的脱肩。干性皮肤可能会导致一种遗传性疾病，其被称为鱼鳞病，其是干性皮肤严重的形 式。干性皮肤更常见的形式是一种轻度至中度形式的干性皮肤，其由于暴露于温带气候区 的秋冬季节低湿度的环境条件而导致出现。这些环境条件在暴露于这些环境条件的皮肤区 域中引起水分从这些皮肤区域的损失，导致在受影响的皮肤区域中裂缝，皲裂，破裂，或薄 片的形成。
[0005] 各种化合物已被提出用于治疗或缓解干性皮肤。这些化合物通常与其它用于局部 的材料一同配制成洗剂，霜剂，或软膏的形式。
[0006] 老化尤其导致在皮肤的胶原纤维的降解。退化导致皮肤松弛是，缺乏硬度。老化， 通常与暴露于阳光结合，也导致皮肤变色/变黑。已有如下尝试：被通过延迟降解和/或增 加胶原生产；或减轻或平复（evening out)皮肤变色，来延迟，甚至逆转老化的影响。
[0007] 需要可以治疗和/或缓解干性皮肤，湿疹，和恢复皮肤屏障的性质的化合物。还需 要一种能延缓和/或防止老化的效果的化合物。此外，需要包含提供与所述化合物相关联 的好处的化合物的稳定的化妆品组合物。
【发明内容】
[0008] 本发明涉及具有下式（I)的甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸烷基酯化合物：
[0009]
[0010] 其中R1选自H-和保护基团，和1?2是取代的或未取代的结构部分，所述结构部分选 自Cl至C6烷基，C2至C6烯基，C2至C6炔基，芳基或杂芳基，和其化妆品上可接受的盐。 保护基团可以选自那些本领域公知的用于醇基团的保护的保护基团，并包括，但不限于，保 护基团如乙酰基，苯甲酰基，苄基，P _甲氧基甲基醚，甲氧基甲基醚，对甲氧基苄基醚，甲硫 基甲基醚，新戊酰基，四氢吡喃基，三苯甲基和甲硅烷基醚。合适的保护基团的一个实例是 乙酰基。
[0011] R2部分的示例性的取代基包括，但不限于，羟基，氨基，烷氧基，烷硫基，烷基氨基， 芳基烷基，烷基芳基，芳基，杂芳基，杂环烷基，卤素，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。如本文所 用，烷基为直链或支链的C1-C6饱和烃链；烯基是直链或支链C2至C6具有一个双键的不饱 和烃链；炔基是直链或支链的C2至C6具有单个三键的不饱和烃链；烷氧基是具有与烷基 键合的氧原子的基团；芳基是可以被1至3个烷基，羟基或氨基取代基所取代的6个碳的芳 族环；杂芳基是具有作为环成员的独立选自氮，氧和硫的一至三个原子的芳族6元碳环；杂 环烷基是饱和的5至6元碳环，其具有作为环成员的独立选自氮，氧和硫的一至三个原子； 和卤素可选自Cl，Br或F部分。
[0012] 示例性的化妆品上可接受的盐包括，但不限于，盐酸盐，苹果酸盐，乳酸盐，乙酸盐 和柠檬酸盐。本发明的化合物具有手性中心，因此可以存在于对映体形式。本发明的化合 物包括所有的外消旋体，以及所有对映体形式。
[0013] 本发明包括制备式（I )的甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸烷基酯化合物和其化妆品 上可接受的盐的方法。制备甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸烷基酯化合物的方法包括：使具有 式（II)的甘草次酸化合物
[0014]
[0015] 其中X是保护基团，与具有下式（III)的羟基脯氨酸化合物进行反应
[0016] 其中私如前所述。保护基团可以选自那些本领域公知的如前面例举的基团。合 适的保护基团的一个实例是乙酰基。
[0017] 本发明还涉及一种或多种化妆品组合物，其包含至少一种至多75重量％的式 (I )的甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸烷基酯化合物或它们在化妆品上可接受的盐。在一个 实施方案中，本发明的甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸酯化合物在化妆品组合物中存在的量是 约0. 001 %至约75重量％的所述化妆品组合物。所述化妆品组合物还可以含有一种或多种 化妆品上可接受的载体。这样的载体是公知的。
[0018] 对于本发明的目的，使用术语"化妆品组合物"被理解为是指适合施用于人体的组 合物。化妆品组合物通常适用于身体以美化，清洁，保湿或以其他方式处理身体的外表面， 包括清洗，染色，调理，或保护身体部分，如，例如，在皮肤，指（趾）甲，口唇或头发的外表 面。其中本发明的甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸烷基酯化合物可以使用的化妆品组合物的实 例，包括但不限于，皮肤保湿剂，防晒剂，自晒黑（self-tanning)组合物，晒后护理组合物， 化妆品，蛋白浓缩物，抗皱或抗衰老的组合物，皮肤紧致组合物，皮肤美白组合物，局部施用 的治疗组合物，毛发护理组合物，剃须制剂组合物，脱毛剂组合物和清洁剂。
[0019] 本发明还涉及在人的皮肤中促进胶原的产生的方法，所述方法包括以下步骤：将 本发明的化合物中的一种应用至人的皮肤上，和施用胶原释放促进剂至所述人的步骤。
[0020] 发明详述
[0021] 本发明涉及具有式（I)的甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸烷基酯化合物和它们的化 妆品上可接受的盐。
[0022] 本发明还包括制备具有式（I )的甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸烷基酯化合物和它 们的化妆品上可接受的盐的方法。制备本发明的化合物的方法包括：保护式（IV)的甘草 次酸的羟基基团
[0023]
[0024] 以形成被保护的式（II)甘草次酸和使式（II)的被保护的甘草次酸与式（III)的 羟脯氨酸反应，如以下方案（I)中所示：
[0026] 其中X是保护基团。
[0027] 在一个实施方案中，该方法包括脱保护步骤，如以下方案（II)所示：
[0028] 方案（I)和（II)的每个反应产物可以用标准方法纯化或分离。合适的分离和纯化 方法的例子是添加反应产物至冷水，在布氏漏斗上过滤并收集沉淀物，并用水洗涤该固体。
[0029] 在制备本发明甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸烷基酯化合物的方法中，可以在 反应中使用肽偶联试剂或活化剂。肽偶联剂是众所周知的。示例性的肽偶联剂包括 2-(6-氯-1_11-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基铵六氟磷酸盐（"11(：1'1]"），二环己基碳 二亚胺（"DCC"）和二异丙基碳二亚胺（"DIC"），1-羟基-苯并三唑（"HOBt"）和1-羟 基-7-氮杂苯并三唑（"HOAt"）。
[0030] 在制备本发明的甘草次酸亚酰胺基羟脯氨酸烷基酯化合物的方法中，催化剂可以 在反应中使用。示例性的催化剂包括4-二甲氨基吡啶（"DMAP"）和2, 6-二叔丁基-4-二 甲基氨基吡啶（"DBDMAP"）。碱也可以在反应中使用。合适的碱的例子是N，N-二异丙基 乙胺（"DIEA")。在一个优选的实施方案