烷基酰胺基噻唑和环糊精的组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及由N-(4-(2, 4-二羟基苯基）噻唑-2-基）异丁酰胺以及一种或多种 环糊精组成的活性成分组合。本发明进而涉及带有一定含量此类活性成分组合的美容和皮 肤病学制剂，以及其用于增亮人类皮肤的用途。
【背景技术】
[0002] 黑色素细胞对皮肤的色素沉着负责，所述黑色素细胞在表皮最下层（基底层）中， 在基底细胞旁作为视皮肤类型而定孤立地或者以或多或少的频率出现的、形成色素的细胞 而存在。
[0003] 黑色素细胞含有作为特征细胞器的黑素体，在其中形成黑色素。此外，在通过紫外 辐射进行刺激时，增强地形成了黑色素。黑色素通过表皮的活细胞层（角化细胞）最终转 移至角质层（角质细胞），并且或多或少地引起明显的褐色至褐黑色的皮肤颜色。
[0004] 黑色素作为氧化过程的终产物形成，在所述氧化过程中，酪氨酸在酪氨酸酶的 协助下通过多个中间体转化为褐色至褐黑色的真黑色素（DHICA(二羟基吲哚羧酸）-黑 色素和DHI(二羟基吲哚）-黑色素）或在含硫化合物的参与下转化为发红的褐黑色素。 DHICA-黑色素和DHI-黑色素通过共同的中间体多巴醌和多巴色素产生。多巴色素部分地 在其他酶的参与下转化为吲哚-5, 6-醌-羧酸或吲哚-5, 6-醌，由此，产生所述两种真黑色 素。
[0005] 棕黑色素此外通过中间产物多巴醌和关胱氨酰多巴生成。黑色素合成酶的表达通 过特异性转录因子（小眼畸形相关转录因子，MITF)来控制。除了所描述的黑色素合成的 酶促过程之外，在黑色素体中其他蛋白质对于黑色素合成也是重要的。所谓的P-蛋白质在 此似乎具有重要作用，其中，确切功能尚不明确。
[0006] 除了上文描述的黑色素细胞中黑色素合成的过程之外，皮肤色素沉着时黑色素体 的转移、其在表皮中的残留及其分解还有黑色素的分解都具有重要意义。可以证实的是， PAR-2-受体对于黑色素体从黑色素细胞转移至角化细胞来说是重要的（M.Seiberg等人， 2000,J.Cell.Sci.，113:3093-101)。
[0007] 此外，黑色素体的尺寸和形状影响其光散射性质并因此影响皮肤的颜色外观。因 此，对于非洲黑人的情况，发现极大的独立存在的球状黑色素体，而对于白种人的情况，发 现的是较小的以群组出现的黑色素体。
[0008] 皮肤色素过度沉着的问题具有多种原因，而且是许多生物学过程的伴发症状，例 如紫外线辐射（例如晒斑、雀斑）、遗传倾向、皮肤在伤口治愈或愈合时的异常色素沉着（炎 症后色素过度沉着）或皮肤老化时的异常色素沉着（例如老年斑）。
[0009] 炎症反应之后，皮肤的色素系统发生反应，并伴随有部分相对抗的反应。这既可导 致炎症后色素过度沉着，也可导致色素沉着不足。炎症后白化症经常伴随特异反应、红斑狼 疮和牛皮癣出现。人类皮肤的色素系统在炎症现象之后的不同反应形式仍未被完全了解。
[0010] 炎症后色素过度沉着的问题经常出现于更深色的皮肤类型。特别的，对于男性有 色人种来说须部假性毛囊炎的问题是公知的，该问题伴随或招致美容方面不期望的异常色 素沉着。黄褐斑的形式（特别在亚洲女性脸部和胸颈部产生）以及皮肤不规则色素沉着的 各种形式也属于炎症后色素过度沉着。此外，黑眼圈也被视为一种形式的炎症后色素过度 沉着，其中，潜在的炎症通常以亚临床方式发生。
[0011] 在许多情况下，这种炎症后异常色素沉着通过太阳光（紫外线）的作用而得到强 化，但不会导致紫外线引发的炎症（晒伤）。
[0012] 抵抗皮肤色素沉着的有效成分和制剂是公知的。实际应用中基本是基于 对苯二酚的配剂，该配剂一方面在数周应用之后才显示出其效果，另一方面，该配 剂过长时间的应用出于毒性原因而令人担心。AlbertK1igman等人研发了所谓的 "Triformula(三合一处方）"，其表现为0. 1%维甲酸、5. 0%对苯二酚、0. 1%地塞米松的组 合（A.K1igman, 1975,Arch.Dermatol.，111:40-48)。然而，所述配方由于可能导致皮肤色素 系统中不可逆的变化而极具争议。
[0013] 此外，使用脱皮法（化学的和力学的"去皮/去死皮（Peeling)"），然而脱皮法通 常伴随有炎症反应，并且由于随后出现的炎症后色素过度沉着甚至可导致更严重的色素沉 着（而非减少的色素沉着）。所有这些常见的方法（其也用于处理炎症后色素过度沉着） 的特征在于严重的副作用。
[0014] 此外公知了各种其他的，以亮肤效果加以描述的物质。在此特别要列出的是，十六 碳烯-1，16-二羧酸、曲酸及其衍生物、熊果苷、抗坏血酸及其衍生物、黄酮类、鞣花酸及其 衍生物、凝血酸及不同的间苯二酚衍生物，例如4-正丁基间苯二酚、4-正己基间苯二酚和 4 -(I-苯乙基）苯-1，3- 一醇。
[0015] J.M.Ready在一个发表文献（Bioorganic&MedicinalChemistryLetter 17(2007)6871)中描述了特别是经取代的噻唑衍生物对于蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。
[0016] 在Shiseido公司的专利申请（W0 2009099195)中，描述了用于亮肤的经取代的噻 唑胺或者氢化噻唑胺。
[0017] 在以上现有技术中所描述的物质显示了中等的有效性。
[0018] 黑眼圈同样可能作为色素沉着紊乱的结果而产生，其中，黑眼圈还相应于一般性 的压力，例如不足的睡眠或单纯地通过眼睛的过度疲劳而显现。对于较年轻的人，经过充足 的夜间睡眠后症状再次消失，但是较长的一段时间后状况可转为慢性的并且对于涉及的人 变为非常困扰的。针对这种皮肤显现还缺乏足够有前途的有效物质和处理可能性。
【发明内容】
[0019] 下述发明的目的在于为有缺陷的现有技术提供补救。
[0020] 本发明的另一目的在于，提供含有此类物质的活性成分、活性成分组合和制剂，其 特别良好地从制剂中释放出活性成分。
[0021] 该目的通过由一种或多种烷基酰胺基噻唑以及一种或多种环糊精组成的活性成 分组合得到了解决。
[0022] 本发明的有利的实现方式还为带有一定含量此种活性成分组合的美容方面和皮 肤病学制剂，以及其用于增亮人类皮肤的用途。
[0023] 环糊精（环状直链淀粉（Cycloamylosen)、环状葡聚糖（Cycloglucane))在美容方 面和制药学当中是已知的。这些物质经常被用作"分子胶囊"，亦即对敏感分子的保护性包 裹体。在此不涉及严格意义上的胶囊（内核/包裹体），而是涉及带有非极性有机化合物的 包合物。该复合物通常具有更好的水溶性或者使所述物质稳定化。
[0024] 在此涉及6、7、8个或者更多个a-1，4-连接的葡糖单元，其中，环己直链淀粉 (a-环糊精）的特征在于下述结构：
[0025]
[0028] 环辛直链淀粉（y-环糊精）的特征在于下述结构：
[0029]
[0030] 环壬直链淀粉（Cycloenneaamylose) ( 5 -环糊精）的特征在于下述结构：
[0031]
[0032] 在本专利的意义上，采用极性以及非极性地取代的环糊精。为此优选地包含但是 不限于甲基_、乙基-以及羟丙基-环糊精。
[0033] 有利地，根据本发明的制剂含有一种或多种环糊精，其中，该环糊精为0. 1至10. 0 重量％的、优选〇. 5至5. 0重量％、特别优选1. 0至3. 0重量％。
[0034] 特别有利的是根据本发明的制剂或用途，其特征在于，该制剂具有基于所述制剂 总重量的0. 000001至10重量％的、特别是0. 0001至3重量％的、更特别0. 001至1重量％ 的一种或多种烷基酰胺基噻唑。
[0035] 在本发明的意义上，有利的烷基酰胺基噻唑为下述通式的物质：
[0036]
[0037] 其中，R1、R2、X、Y可以是不同的、部分相同的或者完全相同的，并且可以彼此独立 地代表：
[0038] R1= -C「C24-烷基（直链和支链）、烯基_(直链和支链）、-C「Cs_环烷 基、-Q-Qr环烷基-烷基羟基、-(^-(：24烷基羟基（直链和支链）、-C烷基胺（直链 和支链）、-烷基芳基（直链和支链）、-C「C24-烷基芳基-烷基-羟基（直链和 支链）、-烷基杂芳基（直链和支链）、-烷基-O-Q-Cm-烷基（直链和支 链）、_c「c24-烷基-吗琳基、_C「C24-烷基-哌啶基、_C「C24-烷基-哌嘆基、_C「C24-烧 基-哌嘆基 _N_烷基，
[0039]R2=H、-C「C24-烷基（直链和支链）、_C「C24-烯基（直链和支链）、-C「CS_环烷 基、-羟基烷基（直链和支链）、-(^-(：24-烷基芳基（直链和支链）、-c「c24-烷基杂芳 基（直链和支链），
[0040]X= -H、-CfC24-烷基（直链和支链）、-CfC24-烯基（直链和支链）、-CfQr环 烷基、C「C24-芳基（任选地被-0H、-F、-Cl、-Br、-1、-0、-Me、-NH2、-CN单次或者多次取 代）、-CfCf杂芳基（任选地被-0H、-F、-Cl、-Br、-1、-OMe、-NH2、-CN单次或者多次取 代）、-(^-(：24-烷基芳基（直链和支链）、-(^-(： 24-烷基杂芳基（直链和支链）、-芳基（任选 地被-〇H、-F、-Cl、-Br、-1、-OMe、-NH2、-CN单次或者多次取代）、-苯基、-2, 4-二羟基苯 基、-2, 3_二羟基苯基、_2, 4_二甲氧基苯基、_2, 3_二甲氧基苯基，
[0041]Y=H、-烷基（直链和支链）、-C「C24-烯基（直链和支链）、-C「CS-环烷 基、-CfC24-芳基、-CfC24-杂芳基、-CfC24-烷基芳基（直链和支链）、-CfC24-烷基杂芳基 (直链和支链）、-芳基、-苯基、-2, 4-二羟基苯基、-2, 3-二羟基苯基、-2, 4-二甲氧基苯 基、-2, 3-二甲氧基苯基、-C00-烷基、-C00-烯基、-C00-环烷基、-C00-芳基、-C00-杂芳 基，
[0042] 并且X、Y还可以任选地=稠环芳族，
[0043] 其中X、Y可以与彼此形成芳香的或者脂族的同素环或者杂环环系统，其具有至多 n个成环原子，并且其中数字n可以取5-8的值，并且各个环系统随后可以被至多n-1个烷 基基团、羟基基团、羧基基团、氨基基团、腈官能团、含硫取代基、酯基团和/或醚基团取代。
[0044]所述及的烷基酰胺基噻唑既可以作为游离碱存在也可以作为盐而存在：例如，作 为氟化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、碳酸盐、抗坏血酸盐、醋酸盐或磷酸盐。特别是作为卤素 盐，像例如氯化物和溴化物。
[0045] 此外，本发明的有利的实现方式在于美