专利名称：一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗苯丙酮尿症的药物的合成方法，特别是一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法。
背景技术：
二盐酸沙丙蝶呤，化学名为(6R)-2_氨基-6_[(1R，2S)-1，2-二羟丙基]_5，6，7，8-四氢-4 (IH)-蝶呤二盐酸盐，其分子式C9H15N5O3. 2HC1，CAS登记号69056-38-28。二盐酸沙丙蝶呤为四氢生物蝶呤(BH4) 二盐酸盐的合成产品。BH4是苯丙氨酸羟化酶(PAH)的辅因子，苯丙氨酸(Phe)在PAH的作用下发生羟基化反应而得到酪氨酸，PKU患者体内PAH活性弱甚至无活性，BH4则能激活PAH，促进其体内Phe的正常氧化代谢，并降低某些患者体内的Phe水平。美国FDA于2007年12月16日批准BioMarin制药公司的二盐酸沙丙蝶呤片上市，用于治疗苯丙酮尿症。由于二盐酸沙丙蝶呤的有效活性，因此选择一条适合工业化生产且产品纯度高的路线就显得非常必要。目前文献报道的合成四氢生物蝶呤的方法主要有I、以4-羟基-2，5，6-三氨基嘧啶和5-脱氧-L-阿拉伯糖为原料制备请见文献E. L. Patterson et al.，J. Am. Chem. Soc. 78, 5868 (1956)2、以TAP和5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙为原料制备。请见文献Matsuura et al.,Bull. Chem. Soc. Jpn.，48，3767 (1975)；3、以羟基保护的TAP和4-乙酰-2，3-环氧戊醛为原料反应，经过碘的氧化和脱轻基保护基团制备。请见文献 Matsuura et al.，Chemistry of Organic Synthesis, Ml/g. 46. No. 6，P570(1988)。这些传统的制备四氢生物蝶呤的方法主要有如下缺点原料价格昂贵，使用不容易得到的阿拉伯糖作为不对称合成的碳原子基团；多步反应产率低，且产品纯度不高，5-脱氧-L-阿拉伯糖在反应溶液中容易降解，且上述合成路线产品的立体选择性不高。综上所述，传统的合成方法不适合大规模的工业化生产。因此，亟待寻找一条适合工业化生产，且产品纯度高，收率高，立体选择性高的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，该发明缩短了二盐酸沙丙蝶呤的合成路线，利用不对称合成的方式引入手性中心使用钐催化剂的四氢呋喃溶液为催化剂，选择性催化得到高对映体异构值的目标化合物，提高了收率，原料廉价易得，大大降低了成本，为二盐酸沙丙蝶呤的大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路。本发明的技术方案一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于具体步骤如下(I)在5% 10%的钐催化剂的四氢呋喃溶液存在下，加入R-联萘酚，三苯基氧磷，4A分子筛，搅拌均匀后，控制体系温度为O 25°C，加入氧化剂，加完后向体系中加入主
〇
原料化合物Id其中X = NH或O，R = Cl C6烷烃或苄基，保温反应20 36小
R—X9
〇。
时，向体系中加入柠檬酸终止反应 ，离心，浓缩，精馏，得到化合物2，结构式为
R-X
9
当X为NH时，化合物I为巴豆酸烷基或苄基酰胺，化合物2为(2S，3R) -2，3环氧-丁酸烷基酰胺；当X为氧时，化合物I为巴豆酸烷基酯或巴豆酸苄酯，化合物2为(2S，3R)-2，3环氧-丁酸烷基酯或(2S，3R) -2，3环氧-丁酸苄酯；其中，R_xX^\与钐催化剂的摩尔比为I : 0.05 0.5，R_xX^\与R-联萘酚的摩尔比为I : 0.05 0.5，与三苯基氧磷的摩尔比为I : 0.05
0.5，R_xX^\与4A分子筛的质量比为I : 5 15，r_xX^\与氧化剂的摩尔比为
I 0.5 3;r_xX^\与柠檬酸的摩尔比为I : 0.05 0.5;(2)在丙酮存在下，加入路易斯酸，控温10 30°C，加入化合物2，保温反应5 10小时，向体系中加入5 10%的无机碱水溶液，体系经过分液，萃取，浓缩，得到化合物3，
X,,、
结构式为"O0当X为NH时，化合物3为(4S，5S) -2，3-丙缩酮-烷基丁酰胺或(4S，
I.
9
5S) -2，3-丙缩酮-苄基丁酰胺；当X为氧时，化合物3为(4S，5S) -2，3-丙缩酮-丁酸烷基酯或(4S，5S) -2，3-丙缩酮-丁酸苄酯；其中，化合物2与丙酮的摩尔比为I : I 4 ;化合物2与路易斯酸的摩尔比为
I 0. I I ;化合物2与无机碱的摩尔比为I : 0. 5 3 ;(3)在极性溶剂存在下，加入化合物3，升温至25 40°C，加入纯水和碱性溶液，保温反应3 8小时，离心，滤饼用与反应用极性溶剂相同的极性溶剂溶解，加入拆分试剂，于15 30°C保温3 5小时，离心，干燥，得到化合物4，即(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸烷基
〇 .
NH2 Hn 人 A
苯乙胺盐，结构式为\oO° n = 0，l;
(CH2)n]j J其中，化合物3与反应用极性溶剂的用量比为lg/3 IOml ;化合物3与纯水的摩尔比为I : 0. 5 3 ;化合物3与碱性溶液中的碱性物质的摩尔比为I : 0.5 2;化合物3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比为lg/2 IOml ;化合物3与拆分试剂摩尔比为I : I
5；(4)在醚类溶剂存在下，加入化合物4，再向体系中加入5 10%无机酸水溶液调节pH为I 3，控温-10 10°C，保温I小时，分液得到有机相，向有机相中加入N，N-二异丙基乙胺，体系浓缩得到化合物5，即(4S，5S) -2，2，5-三甲基1，3- 二氧杂环戊烷_4_甲酸，结构式为
权利要求
1. 一种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于具体步骤如下 (1)在5% 10%的钐催化剂的四氢呋喃溶液存在下，加入R-联萘酚，三苯基氧磷，4A分子筛，搅拌均匀后，控制体系温度为O 25°C，加入氧化剂，加完后向体系中加入主原料 化合物
2.根据权利要求I所说的ー种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤(I)中氧化剂为N-溴代丁ニ酰亚胺、间氯过氧苯甲酸、35%的双氧水或50 %的叔丁基过氧化氢甲苯溶液，优选为N-溴代丁ニ酰亚胺、间氯过氧苯甲酸或50 %的叔丁基过氧化氢甲苯溶液，最优为N-溴代丁ニ酰亚胺
3.根据权利要求I所说的ー种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤(2)中，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼こ醚溶液、溴化锌或氯化锂，优选为三氯化铝，三氟化硼こ醚溶液，溴化锌或氯化锂，最优为三氟化硼こ醚溶液或溴化锌；无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾，优选为碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钾，最优为碳酸钠；化合物2与丙酮的用量比为I I 3. 5，优选为I : I 3 ;化合物2与路易斯酸的用量比为I : O. I O. 8，优选为I O. I 0.6 ;化合物2与无机碱的用量比为I : O. 5 2. 5，优选为I : O. 5 2。
4.根据权利要求I所说的ー种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤(3)中，极性溶剂为四氢呋喃、甲醇或こ醇，优选为四氢呋喃或甲醇，最优为甲醇；拆分试剂为左旋a-苯こ胺或左旋a-苯丙胺，优选为左旋a-苯こ胺；碱性溶液为29%的甲醇钠的甲醇溶液、20%的氢氧化钾水溶液或20%的氢氧化钠水溶液，优选为29%的甲醇钠的甲醇溶液或20%的氢氧化钾水溶液，最优为29%的甲醇钠的甲醇溶液；化合物3与反应用极性溶剂的用量比为lg/3 8ml，优选为lg/4 8ml ;化合物3与纯水的摩尔比为I : O. 5 I. 8，优选为I : O. 5 I. 5 ;化合物3与碱性水溶液中的碱性物质的摩尔比为I : O. 5 I. 8，优选为I : O. 5 1.5 ;化合物3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比为lg/3 8ml，优选为lg/3 7ml ;化合物3与拆分试剂摩尔比为I : I 4，优选为I I 3。
5.根据权利要求I所说的ー种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤(4)中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-ニ氧气六环或こ醚，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4_ ニ氧六环，最优为2-甲基四氢呋喃或1，4_ ニ氧六环；无机酸为硫酸、盐酸或磷酸，优选为硫酸或盐酸，最优为硫酸；化合物4与醚类溶剂的用量比为lg/3 8ml，优选为lg/3 6ml ;化合物4与N，N-ニ异丙基こ胺的摩尔比为I : O. 8 2. 5，优选为I : O. 8 2。
6.根据权利要求I所说的ー种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤(5)中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4- ニ氧六环或こ醚，优选为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚，最优为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；氯甲酸酯为氯甲酸甲酷、氯甲酸こ酯或氯甲酸丙酷，优选为氯甲酸甲酯或氯甲酸こ酷，最优为氯甲酸こ酯；碱性试剂为三こ胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为三こ胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，最优为三こ胺；化合物5与醚类溶剂的用量比为lg/6 12ml，优选为lg/8 12ml ;化合物5与N，N-ニ异丙基こ胺的摩尔比为I : I. 5 4，优选为I : 2 4 ;化合物5与氯甲酸酯的摩尔比为I : I 2. 5，优选为I : I 2 ;化合物5与氯化氢こ醇溶液中的氯化氢的摩尔比为I : I. 5 4. 5，优选为I : 2 4。
7.根据权利要求I所说的ー种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤出)中，极性溶剂为こ腈、甲醇、こ醇、丙酮或四氢呋喃，优选为甲醇、こ醇或丙酮，最优为丙酮；催化剂为碘化钠或碘化钾，优选为碘化钠；叠氮物为叠氮钠或三甲基硅叠氮，优选为叠氮钠；化合物6与极性溶剂的用量比为lg/6 12ml，优选为lg/8 12ml ;化合物6与叠氮物的摩尔比为I : I 3，优选为I : I 2. 5 ;化合物6与催化剂的摩尔比为I : O. 05 O. 6，优选为O. I O. 5。
8.根据权利要求I所说的ー种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤(7)中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，.4- ニ氧六环或こ醚，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或I，4- ニ氧六环，最优为四氢呋喃；酸类试剂为柠檬酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲酸、こ酸、盐酸、硫酸或磷酸，优选为柠檬酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、盐酸或硫酸，最优为柠檬酸或盐酸；化合物7与醚类溶剂的用量比为lg/5 12ml，优选为lg/6 12ml ;化合物7与三苯基磷的摩尔比为I : O. 6 .2，优选为I : O. 8 2 ;化合物7与水的用量比为I : O. 6 2，优选为I : O. 8 2 ;化合物7与5%钯碳或10%钯碳或雷尼镍的质量比为I : O. 05 O. 4，优选为I : O. 05 O. 3 ;通入氢气至体系压カ为O. 5 O. 8MPa，优选为O. 6 O. 8MPa。
9.根据权利要求I所说的ー种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤(8)中，醇类溶剂为甲醇、こ醇、丙醇或异丙醇，优选为甲醇、こ醇或异丙醇，最优为异丙醇或こ醇；催化剂为碘化钠或碘化钾，优选为碘化钠；碱性试剂为三こ胺、ニ异丙基こ胺、ニ异丙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选为三こ胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，最优为三こ胺；缓冲溶液为磷酸ニ氢钠-磷酸氢ニ钠水溶液、磷酸ニ氢钾-磷酸氢ニ钾水溶液或甲酸铵-氨水水溶液，优选为磷酸ニ氢钠-磷酸氢ニ钠水溶液或磷酸ニ氢钾-磷酸氢ニ钾水溶液，最优为磷酸ニ氢钾-磷酸氢ニ钾水溶液；化合物8与醇类溶剂的用量比为lg/6 12ml，优选为lg/6 IOml ;化合物8与纯水的用量比为lg/Ι 4ml，优选为lg/Ι 3ml，化合物8与化合物A的摩尔比为I I I. 4，优选为I : I I. 2，化合物8与催化剂的摩尔比为I : O. I O. 4，优选为I O. I O. 3，化合物8与碱性试剂的摩尔比为I : 4 7，优选为I : 4 6。
10.根据权利要求I所说的ー种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤(9)中，催化剂为雷尼镍、5%钯碳、10%钯碳、ニ氧化钼或20%钯碳；优选为雷尼镍、5%钯碳或10%钯碳，最优为雷尼镍；极性溶剂为纯水、甲醇或こ醇，优选为纯水或甲醇，最优为纯水；碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选为氢氧化钠或碳酸钠，最优为氢氧化钠；化合物9与极性溶剂的用量比为lg/25 45ml，优选为lg/30 40ml ;化合物9与催化剂的质量比为I : O. 05 O. 5，优选为I : O. I O. 4。
11.根据权利要求I所说的ー种通过直接手性合成方法制备ニ盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤(10)中，催化剂为雷尼镍、5%钯碳、10%钯碳、ニ氧化钼或20%钯碳，优选为雷尼镍、ニ氧化钼或20%钯碳，最优为20%钯碳；醇类溶剂为甲醇，こ醇，异丙醇或正丁醇，优选为甲醇、こ醇或异丙醇，最优为甲醇；酮类溶剂为丙酮或丁酮，优选为丙酮；化合物10与催化剂的质量比为I : O. 05 O. 5，优选为I : O. I 0.4 ;化合物10与盐酸的摩尔比为I : 4 9，优选为I : 5 8 ;化合物10与醇类溶剂或酮类溶剂的用量比为lg/5 20ml,优选为 lg/ΙΟ 20ml。
全文摘要
本发明公开了一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，该发明缩短了二盐酸沙丙蝶呤的合成路线，利用不对称合成的方式引入手性中心使用钐催化剂的四氢呋喃溶液为催化剂，选择性催化得到高对映体异构值的目标化合物，提高了收率，原料廉价易得，大大降低了成本，为二盐酸沙丙蝶呤的大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路。
文档编号C07D475/04GK102627644SQ20121010389
公开日2012年8月8日 申请日期2012年4月10日 优先权日2012年4月10日
发明者刘双勇, 卢江平, 周炎, 洪浩, 詹姆斯·盖吉, 陈朝勇 申请人:凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司, 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司, 天津凯莱英制药有限公司