专利名称：一种3-(二氟甲氧基)-n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及酰胺的制备，具体涉及3-( 二氟甲氧基)-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺的制备方法。
背景技术：
罗氟司特(Roflumilast)是目前唯一可口服治疗COPD的磷酸酯酶IV抑制剂。罗氟司特已在欧洲联盟和FDA获得批准，已在德国、丹麦和英国上市，2011年3月FDA批准进入美国市场。W02005026095、US5712298、US6712274、US6822114等报道了罗氟司特的合成方法。根据EMEA相关资料，罗氟司特中可能含有5个有机杂质，基于杂质的毒性单个有机杂质含量不能超过0. 15%。3_ ( 二氣甲氧基)-N- (3, 5- 二氣卩比唳-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺是罗氟司特的一个同分异构体杂质，US5712298中描述其熔点为159度而罗氟司特熔点为158度。两者性质相近，分子量相同不容易区分。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3- ( 二氟甲氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)_4_ (环丙基甲氧基)苯甲酰胺的制备方法。本发明目的是通过以下技术方案进行的
权利要求
1.一种3-( 二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)3，4_ 二羟基苯甲醛与溴甲基环丙烷在碱性条件下反应后，经过纯化得到3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛； (2)3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛与二氟一氯乙酸钠或二氟一氯乙酸甲酯在碱性条件下反应得到3- 二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛； (3)3- 二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛用氧化剂氧化得到3- 二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸粗品，精制得到3- 二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸； (4)3- 二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸转化为酰氯后与3，5- 二氯-4-氨基吡啶反应制得3- ( 二氟甲氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺。
2.根据权利要求I所述方法，其特征在于，所述纯化方法包括如下步骤用水洗涤，然后用吸附剂除去未反应的3，4_ 二羟基苯甲醛，最后用溶剂结晶得到3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述吸附剂为硅藻上、硅胶、三氧化铝、分子筛及其混合物。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯和石油醚。
5.根据权利要求I所述方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸。
6.根据权利要求I所述方法，其特征在于，所述精制3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸的方法为重结晶。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，重结晶所述溶剂为甲苯和石油醚。
全文摘要
一种3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于3，4-二羟基苯甲醛与溴甲基环丙烷反应后，纯化、重结晶得到3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛；3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛与二氟一氯乙酸钠或二氟一氯乙酸甲酯反应得到3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛；氧化为酸、转化为酰氯后与3，5-二氯-4-氨基吡啶反应制得3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺。本发明反应条件温和、不易产生杂质、周期短、操作简单利于工业化规模生产。
文档编号C07D213/75GK102633714SQ20121010377
公开日2012年8月15日 申请日期2012年4月11日 优先权日2012年4月11日
发明者何云芳, 李坤, 李泽东, 罗华, 邓渠清 申请人:四川蜀中制药有限公司