专利名称：一种手性合成(2s，6r)－2，6－二烷基哌啶盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及手性化合物的合成方法，特别是涉及一种手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶盐酸盐的方法。
背景技术：
手性2，6-二烷基哌啶是一类小分子生物碱的特征结构，如Dihydropinidine(式I)、Solenopsin A(式II)、Isosolenopsin A(式III)和Precoccinelline(式IV)中均有手性2，6-二烷基哌啶结构。许多手性(顺式)-2，6-二烷基哌啶化合物是发现于某些动植物体内的天然产物，并具有重要的生物学活性(M.S.Blum，J.R.Walker，P.S.Callahan，A.F.Novak，Science 1958，128，306-307；G.B.Yi，D.McClendon，D.Desaiah，J.Goddard，A.Lister，J.Moffitt，R.K.Vander Meer，R.deShazo，K.S.Lee，R.W.Rockhold，Int.J.Toxicol.，2003，22，81-86.)。但是通过从动植物体内来提取获得该类化合物受到资源丰度制约，并且成本高，使这些化合物的生物学和药物学研究受到了严重地限制。
目前，已经有一些应用不对称合成方法来进行人工合成手性2，6-二烷基哌啶化合物的报道。但是这些合成方法由于存在操作复杂、产物光学纯度较低、或者产率低等缺点，不具有实际应用价值。例如使用手性2-苯基-2-氨基乙醇与戊二醛生成的中间体1，3-氧氮噁唑，然后应用该中间体进行产物合成，该合成方法具有合成途径短和衍生物变化灵活的特点，但是它存在有两个缺点一是中间体1，3-氧氮噁唑的烷基化反应缺乏高度的立体选择性；另一个是经传统的N-脱苄基反应后生成的挥发性产物在被转化成盐酸盐之前已经损失了许多，产率较低(H.Poerwono，K.Higashiyama，T.Yamauchi，H.Kubo，S.Ohmiya，H.Takahashi，Tetrahedron 1998，54，13955-13970；A.R.Katrizky，G.Qiu，B.Yang，P.J.Steel，J.Org.Chem.，1998，63，6699-6703；H-P.Husson，J.Royer，Chem.Soc.Rev.，1999，28，383.)。
发明内容
本发明的目的是提供一种立体专一性高、产率高的手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶盐酸盐的方法。
本发明所提供的手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶盐酸盐的方法，包括如下步骤(1)将1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与1，5-戊二醛和苯并三氮唑反应生成化合物V；(2)将步骤(1)得到的化合物V与有机金属试剂在-78℃-20℃反应得到化合物VI，所述有机金属试剂为RMgX或RLi；(3)将步骤(2)所得化合物VI与有机金属试剂在-10℃-20℃反应得到化合物VII，所述有机金属试剂为R1MgX或R1Li；(4)将步骤(3)所得化合物VII在二氯甲烷存在下经催化氢解N-脱苄基反应得到产物(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶盐酸盐；其中，所述R与R1为1-20个碳原子的烷基、1-20个碳原子的环烷基、1-20个碳原子的含芳基或取代芳基取代的烷基、或者1-6个碳原子的烯烃基或炔烃基；X为Cl、Br或I。
步骤(1)使用(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚为原料，与1，5-戊二醛在苯并三氮唑的存在下以91％的产率生成中间体化合物V。步骤(1)的反应温度为-2℃-20℃，其中优选的是0℃。(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚可以参考中国专利ZL01127170.1和中国发明专利申请02157261.5中所述的拆分方法获得。
然后将中间体化合物V与格里雅试剂或有机锂等有机金属试剂进行烷基化反应，得到一烷基化化合物VI和二烷基化化合物VII。反应溶剂为乙醚，四氢呋喃，或乙醚与苯或甲苯的混合物，或四氢呋喃与苯或甲苯的混合物；步骤(2)所述RMgX或RLi与化合物V的摩尔比为1-20∶1；步骤(3)所述R1MgX或R1Li与化合物VI的摩尔比为1-20∶1。
所得烷基化产物化合物VII中R与R1可以相同，也可以不同。当以步骤(2)所得一烷基化化合物VI为原料与具有相同基团的格里雅试剂或有机锂化合物进行反应时，即可得到R与R1相同的顺式二烷基取代化合物VII；当以步骤(2)所得一烷基化化合物VI为原料与具有不同基团的格里雅试剂或有机锂化合物进行反应时，则可以得到R与R1不相同的顺式二烷基取代化合物VII。在引入两个大小不同的烷基时，首先引入较小的基团，然后再引入较大的基团，有利于提高产率。其中，比较常见的化合物VI、VII的理化参数如表1所示。
表1.常见化合物VI和化合物VII的产率和理化参数R R1产率(％) 熔点(℃)旋光度[α]D25VI Me 94120-122 +161.6°(c0.2，CHCl3)n-C3H792110-111 +177.5°(c0.3，CHCl3)n-C4H987113-114 +202.3°(c0.3，CHCl3)n-C6H138873-75 +98.1° (c0.2，CHCl3)n-C12H2570155-156.5 +334.3°(c0.3，CHCl3)VII Me n-C3H798102-103 +134.8°(c0.2，CHCl3)n-C3H7Me 8595-96 +54.5° (c0.25，CHCl3)Ph Me 69146-147 +29.5° (c0.1，CHCl3)n-C4H9n-C5H1177113-114.5 +12.3° (c0.1，CHCl3)将步骤(3)所得化合物VII在催化剂作用下进行氢解N-脱苄基反应，可以定量地生成相应的顺式-2，6-二烷基哌啶盐酸盐。其中，常用的催化剂为Pd/C催化剂，该Pd/C催化剂中Pd的质量百分含量为1-20％，优选为10％；反应溶剂为1-6个碳原子的醇，四氢呋喃，或1-6个碳原子的醇与乙酸或丙酸生成的酯，优选为甲醇；反应温度为-10℃-40℃，优选在室温条件下进行；增加反应过程中氢气的压力可以提高反应速度，通常在常压反应下即可达到良好的反应结果。
本发明合成反应的反应式如下所示 本发明采用(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(Betti碱)与戊二醛反应生成的化合物V(1，3-氧氮噁嗪)为中间体进行(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶盐酸盐的合成。该中间体可与有机金属试剂分步在哌啶环的α-位和α’-位进行烷基化反应，高度立体专一性和高产率地生成α-位和α’-位相同的、或者不相同的顺式二烷基化合物VII。将该化合物在含有二氯甲烷的溶剂中经Pd/C催化剂进行催化氢解N-脱苄基反应，可以几乎定量地直接生成相应的(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶盐酸盐。其中盐酸盐中的氯化氢来自于Pd/C催化剂催化的二氯甲烷脱氯反应。由于盐酸盐的生成是在氢解N-脱苄基的过程中和封闭体系中完成的，生成的挥发性胺没有损失就被转化成固体盐酸盐。因此该反应不仅完全消除了传统方法制备胺的盐酸盐在操作上的麻烦，而且特别适合于提高小分子挥发性胺的产率。本发明合成方法具有高立体选择性和高产率，适合进行大量制备(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶盐酸盐，具有广泛的应用前景。
具体实施例方式
实施例1合成(7aR，11R，13S)-13-苯基-11-(1-苯并三氮唑基)-8，9，10，11-四氢-7aH，13H-萘并[1，2-e]哌啶环并[2，1-b][1，3]噁嗪(化合物V)在0℃下缓慢将戊二醛的水溶液(25％，4.8g，12mmol)滴加到S-Betti碱(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚)的酒石酸复合物(4.0g，10mmol)和苯并三氮唑(1.43g，12mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中，然后用固体K2CO3调至pH 8-9。继续搅拌反应20分钟，用TLC跟踪反应程度直至反应完全。加入NaOH水溶液(1.0M，20mL)并搅拌15分钟，用硅藻土过滤。从滤液中分出有机相，水层再用CH2Cl2萃取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经CH2Cl2-CH3OH重结晶得到中间体化合物V 3.93g，产率为91.0％。
该化合物为无色晶体，其熔点为180-182℃；旋光度[α]D25＝+164.8°(c0.2，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)6.75-8.16(m，15H)，5.83-5.87(m，1H)，5.21-5.29(m，1H)，4.72(s，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.12-2.22(m，3H)，1.85-1.89(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)152.3，147.2，141.8，132.7，132.4，130.1，129.9(2C)，129.6，128.9，128.5(2C)，127.8，127.6，127.2，124.7，123.8，122.8，120.8，119.0，118.5，112.1，110.1，81.8，56.5，31.2，29.7，18.2.
元素分析(C28H24N4O)计算值C，77.75％；H，5.59％；N，12.95％；测定值C，77.77％；H，5.7％；N，12.91％。
证明所得化合物V正确。
实施例2合成(7aR，11S，13S)-13-苯基-11-甲基-8，9，10，11-四氢-7aH，13H-萘并[1，2-e]哌啶环并[2，1-b][1，3]噁嗪(化合物VI，其中R为甲基)在0℃和氮气保护下，将MeMgCl(12mmol)的THF(四氢呋喃)溶液滴加到步骤1所得化合物V的无水THF溶液(5mmol溶于50mL)中，滴完后在0℃下继续搅拌2小时，用TLC跟踪反应程度直至反应完全。然后加入饱和NH4Cl水溶液，分出有机相。水层再用CH2Cl2萃取，合并有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥，减压除去溶剂得到的粗产品经柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)得化合物VI(R为甲基)，产率为94％。
该化合物熔点120-122℃；旋光度[α]D25＝+161.6°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)154.2，143.8，131.5，129.0(2C)，128.8，128.6，128.5，128.0(2C)，126.9，126.2，123.1，122.8，119.0，114.2，81.6，60.5，54.4，32.1，29.6，18.4，14.1.
元素分析(C23H23NO)计算值C，83.85％；H，7.04％；N，4.25％；测定值C，83.89％；H，7.11％；N，4.31％。
证明所得化合物VI(R为甲基)正确。
实施例3合成(1S，2S，6R)-[α-(2-甲基-6-正丙基哌啶基)-苄基]-2-萘酚(化合物VII，其中R为甲基、R1为n-C3H7)在-10℃和氮气保护下，将由Mg(15mmol)和n-PrBr(15mmol)在无水乙醚(40mL)中制成格氏试剂n-PrMgBr滴加到步骤2所得化合物VI(其中R为甲基)(0.5g，1.5mmol)的无水乙醚溶液(15mL)中。滴加完毕后反应已经完成(TLC跟踪)。然后再加入饱和NH4Cl溶液，分出的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。减压除去溶剂得粗产品化合物VII(其中R为甲基、R1为n-C3H7)，产率为98％。
该化合物为淡黄色泡沫状固体；熔点102-103℃；旋光度[α]D25＝+134.8°(c0.2，CHCl3)；MS m/z(％)372(M+-H，0.28)，233(24)，232(85)，231(100)，203(31)，202(73)，201(31)，116(15)，115.5(27)，101(34)；元素分析(C26H31NO)计算值C，83.60％；H，8.37％；N，3.75％.测定值C，83.78％；H，8.17％；N，3.70％。
证明所得化合物VII(其中R为甲基、R1为n-C3H7)正确。
实施例4合成(2S，6R)-2-甲基-6-正丙基哌啶盐酸盐(天然产物Dihydropinidine)将实施例3所得化合物VII(其中R为甲基、R1为n-C3H7)(1.5mmol)溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中。加入10％Pd/C催化剂(0.23g，0.15mmol)后，通入氢气在常压、室温下搅拌反应48小时。反应结束后过滤出催化剂，减压除去滤液中的溶剂。然后加入乙醚，便得到白色固体，再经MeOH重结晶得到无色晶体产物，产率为96％。
产物熔点240-242℃；旋光度[α]25D＝-13.2°(c0.2，EtOH).
13C NMR(300MHz，CDCl3)58.4，54.5，35.1，30.7，27.4，22.8，19.4，18.8，13.7.
元素分析(C9H19N.HCl)计算值C，60.83％；H，11.34％；N，7.88％；测定值C，60.87％；H，11.43％；N，7.76％。
证明所得产物(2S，6R)-2-甲基-6-正丙基哌啶盐酸盐正确。
实施例5合成(2S，6R)-2-甲基-6-正壬基哌啶盐酸盐(天然产物Isosolenopsin)在0℃和氮气保护下，将由Mg(15mmol)和n-C9H19Br(15mmol)在无水乙醚(40mL)中制成格氏试剂n-C9H19MgBr滴加到实施例2所得化合物VI(其中R为甲基)(0.5g，1.5mmol)的无水乙醚溶液(15mL)中。滴加完毕后反应已经完成(TLC跟踪)，然后再加入饱和NH4Cl溶液，分出的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。减压除去溶剂得粗产品化合物VII(其中R为甲基、R1为n-C9H19)，产率为93％。粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
将上一步得到的粗产品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中。加入15％Pd/C催化剂(0.23g，0.15mmol)后，通入氢气在常压、室温下搅拌反应48小时。反应结束后过滤出催化剂，减压除去滤液中的溶剂。加入乙醚，便得到白色固体，再经MeOH重结晶得到无色晶体产物，产率为95％。
产物熔点m.p.176-177℃；旋光度[α]25D＝-12.5°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.6，54.5，33.2，31.8，30.7，29.6，29.5，29.3，29.2，27.4，25.7，22.9，22.6，19.4，14.0.
元素分析(C15H31N.HCl)计算值C，68.80％；H，12.32％；N，5.35％；测定值C，68.96％；H，12.46％；N，5.42％。
证明所得产物(2S，6R)-2-甲基-6-正壬基哌啶盐酸盐正确。
实施例6合成(2S，6R)-2-甲基-6-正十一烷基哌啶盐酸盐(天然产物Isosolenopsin A)在-10℃和氮气保护下，将由Mg(20mmol)和n-C11H23Br(20mmol)在无水乙醚(40mL)中制成格氏试剂n-C11H23MgBr滴加到实施例2所得化合物VI(其中R为甲基)(0.5g，1.5mmol)的无水乙醚溶液(15mL)中。滴加完毕后反应已经完成(TLC跟踪)。然后再加入饱和NH4Cl溶液，分出的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥，减压除去溶剂得粗产品化合物VII(其中R为甲基、R1为n-C11H23)，产率为90％。粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
将上一步得到的粗产品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中。加入5％Pd/C催化剂(0.23g，0.15mmol)后，通入氢气在常压、室温下搅拌反应48小时。反应结束后过滤出催化剂，减压除去滤液中的溶剂。加入乙醚，便得到白色固体，再经MeOH重结晶得到无色晶体产物，产率为95％。
产物熔点m.p.147-148℃；旋光度[α]25D＝-9.9°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.6，54.5，33.2，31.8，30.7，29.6(3C)，29.5，29.3，29.2，27.4，25.6，22.8，22.6，19.4，14.1.
元素分析(C17H35N.HCl)计算值C，70.43％；H，12.52％；N，4.83％；测定值C，70.44％；H，12.46％；N，4.80％。
证明所得产物(2S，6R)-2-甲基-6-正十一烷基哌啶盐酸盐正确。
实施例7合成(2S，6R)-2-甲基-6-正十三烷基哌啶盐酸盐(天然产物IsosolenopsinB)在0℃和氮气保护下，将由Mg(10mmol)和n-C13H27Br(10mmol)在无水乙醚(40mL)中制成格氏试剂n-C13H27MgBr滴加到实施例2所得化合物VI(其中R为甲基)(0.5g，1.5mmol)的无水乙醚溶液(15mL)中。滴加完毕后反应已经完成(TLC跟踪)。然后再加入饱和NH4Cl溶液，分出的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥。减压除去溶剂得粗产品化合物VII(其中R为甲基、R1为n-C13H27)，产率为93％。粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
将上一步得到的粗产品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中，加入20％Pd/C催化剂(0.23g，0.15mmol)后，通入氢气在常压、室温下搅拌反应48小时。反应结束后过滤出催化剂，减压除去滤液中的溶剂。加入乙醚，便得到白色固体，再经MeOH重结晶得到无色晶体产物，产率为94％。
产物熔点140-142℃；其旋光度[α]25D＝-9.4°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.6，54.5，33.2，31.8，30.7，29.6，29.5，29.3，29.2，27.4，25.7，22.9，22.6，19.4，14.0；元素分析(C19H39N.HCl)计算值C，71.77％；H，12.68％；N，4.40％；测定值C，71.60％；H，12.48％；N，4.41％。
证明所得产物(2S，6R)-2-甲基-6-正十三烷基哌啶盐酸盐正确。
实施例8合成(2S，6R)-2-甲基-6-正十五烷基哌啶盐酸盐(天然产物IsosolenopsinC)在-10℃和氮气保护下，将由Mg(20mmol)和n-C15H31Br(20mmol)在无水乙醚(40mL)中制成格氏试剂n-C15H31MgBr滴加到实施例2所得化合物VI(其中R为甲基)(0.5g，1.5mmol)的无水乙醚溶液(15mL)中。滴加完毕后反应已经完成(TLC跟踪)。然后再加入饱和NH4Cl溶液，分出的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水MgSO4干燥，减压除去溶剂得粗产品化合物VII(其中R为甲基、R1为n-C15H31)，产率为90％。粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
将上一步得到的粗产品溶于MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)的混合溶液中，加入15％Pd/C催化剂(0.23g，0.15mmol)后，通入氢气在常压、室温下搅拌反应48小时。反应结束后过滤出催化剂，减压除去滤液中的溶剂。加入乙醚，便得到白色固体，再经MeOH重结晶得到无色晶体产物，产率为96％。
产物熔点137-139℃；旋光度[α]25D＝-8.0°(c0.2，CHCl3)；13C NMR(300MHz，CDCl3)58.5，54.4，33.2，31.8，30.7，29.6(7C)，29.5，29.3，29.2，27.4，25.6，22.8，22.6，19.4，14.0；元素分析(C19H39N.HCl)计算值C，72.89％；H，12.82％；N，4.05％；测定值C，72.83％；H，12.66％；N，4.08％。
证明所得产物(2S，6R)-2-甲基-6-正十五烷基哌啶盐酸盐正确。
权利要求
1.一种手性合成(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶盐酸盐的方法，包括如下步骤(1)将1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与1，5-戊二醛和苯并三氮唑反应生成化合物V；(2)将步骤(1)得到的化合物V与有机金属试剂在-78℃-20℃反应得到化合物VI，所述有机金属试剂为RMgX或RLi；(3)将步骤(2)所得化合物VI与有机金属试剂在-10℃-20℃反应得到化合物VII，所述有机金属试剂为R1MgX或R1Li；(4)将步骤(3)所得化合物VII在二氯甲烷存在下经催化氢解N-脱苄基反应得到产物(2S，6R)-2，6-二烷基哌啶盐酸盐；其中，所述R与R1为1-20个碳原子的烷基、1-20个碳原子的环烷基、1-20个碳原子的含芳基或取代芳基取代的烷基、或者1-6个碳原子的烯烃基或炔烃基；X为Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述1-(α-氨基苄基)-2-萘酚为S-构型；步骤(1)的反应温度是-2℃-20℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)和步骤(3)所述反应溶剂为乙醚，四氢呋喃，或乙醚与苯或甲苯的混合物，或四氢呋喃与苯或甲苯的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(2)所述RMgX或RLi与化合物V的摩尔比为1-20∶1；步骤(3)所述R1MgX或R1Li与化合物VI的摩尔比为1-20∶1。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于步骤(4)所述催化剂为Pd/C催化剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述Pd/C催化剂中Pd的质量百分含量为1-20％；优选为10％。
7.根据权利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于步骤(4)所述反应溶剂为1-6个碳原子的醇，四氢呋喃，或1-6个碳原子的醇与乙酸或丙酸生成的酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述溶剂为甲醇。
9.根据权利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于步骤(4)所述反应温度为-10℃-40℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于步骤(4)所述反应温度为室温。
全文摘要
本发明公开了一种手性合成(2S，6R)－2，6－二烷基哌啶盐酸盐的方法。本发明所提供的合成方法，包括如下步骤(1)将1－(α－氨基苄基)－2－萘酚与1，5－戊二醛和苯并三氮唑反应生成化合物V；(2)将步骤(1)得到的化合物V与有机金属试剂在－78℃－20℃反应得到化合物VI；(3)将步骤(2)所得化合物VI与有机金属试剂在－10℃－20℃反应得到化合物VII；(4)将步骤(3)所得化合物VII在二氯甲烷存在下经催化氢解N－脱苄基反应得到产物(2S，6R)－2，6－二烷基哌啶盐酸盐。本发明合成方法具有高立体选择性和高产率，适合进行大量制备(2S，6R)－2，6－二烷基哌啶盐酸盐，具有广泛的应用前景。
文档编号C07D211/00GK1634887SQ20041008362
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月13日 优先权日2004年10月13日
发明者胡跃飞, 王歆燕, 董艳梅, 许学农, 李锐, 刘波 申请人:清华大学