下步骤：
[0065] 1)闭环反应
[0066] 将式2所示化合物溶于N，N-二甲基甲酯胺（DM巧中，待全部溶解后，加入无水碳 酸飽，在合适的溫度条件下（例如75°C)使2所示化合物发生闭环反应，得到式3所示化合 物；
[0067]。脱保护基
[006引将闭环后的式3所示化合物加入到已通入氯化氨的乙酸乙醋中，揽拌，过滤，脱除 保护基，得到白色固体，将白色固体溶解于氨氧化钢水溶液，用二异丙酸和二氯甲烧的混合 液（例如体积比为4 :1)萃取，得到式Int-1所示化合物。
[0069] 在另一个具体的实施方案中，式Int-3所示化合物的合成路线如下所示：
[0070]
[0071] 脱去式5所示化合物或其盐的保护基团Boc，使之发生闭环反应，获得式Int-3所 示化合物，具体包括W下步骤：
[007引1)脱保护基
[0073] 将5所示化合物加入到已通入氯化氨的乙酸乙醋中，揽拌脱除保护基，过滤后滤 饼用乙酸乙醋洗涂，得到白色粉状固体，即为式6所示化合物，
[0074] 2)闭环反应
[0075] 将脱除保护基的式6所示化合物与甲苯混合，加入甲醇钢的甲醇溶液，使之自身 发生闭环反应（例如反应溫度为70°C)，获得式Int-3所示化合物粗品。优选将Int-3所 示化合物粗品分别用水洗、饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，乙酸异丙醋和正庚烧的混合 液重结晶，得到式Int-3所示化合物纯品。
[0076] 在另一个具体的实施方案中，式Int-2所示化合物的合成路线如下所示：
[0077]
[0078]脱去式8所示化合物或其盐的保护基团Boc，使之发生闭环反应，获得式Int-2所 示化合物，具体包括W下步骤：
[007引 1)脱保护基
[0080]将8所示化合物溶于乙酸乙醋中，通入干燥的氯化氨气体，揽拌，脱除保护基，过 滤，获得式9所示化合物，为一白色固体；
[0081]2)闭环反应
[0082]将脱除保护基的式9所示化合物、1-径基苯并Ξ挫、Ξ乙胺溶于DMF中，加入邸C， 使之自身发生闭环反应（优选在室溫下进行闭环反应），获得式含有Int-2所示化合物的粗 品。优选向含有Int-2所示化合物的粗品加入乙酸乙醋，分别W氯化锭水溶液、碳酸钢水溶 液、饱和氯化钢水溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，乙酸异丙醋和正庚烧的混合液重结晶，得到 式Int-2所示化合物纯品。
[0083]在一个优选的实施方案中，式II所示化合物由式SM所示化合物与式III所示化 合物反应生成，
[0084]
[00财其中Πι和η2各自独立地为0或1，且η郝η2不同时为0;
[0086] Pgi为苄基或苯环被R'单取代或多取代的苄基，优选为苄基；
[0087]R'为不影响苄基的性质的取代基，可W为。4烷基或C1 4烷氧基，例如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧 基、正下基氧基、异下基氧基、仲下基氧基、叔下基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选 为甲氧基；
[0088] ?&为氨基保护基团，例如叔下氧幾基度0C)、节氧幾基（Cbz)、-C0CF3,赞甲氧幾基 (FMoc)、乙酷基等保护基，优选为叔下氧幾基度0C);
[0089]Ri和R2各自独立地选自：山(：1、8'、甲氧基、叔下基氧基、径基、乙氧基。
[0090]在一个优选的实施方案中，式ΠI所示化合物，其中Ri选自：C1、甲氧基、叔下基氧 基，Rz选自：C1、化。
[0091]在一个优选的实施方案中，式III所示化合物选自：氯乙酷氯、甲基草酷氯、漠代 乙酸叔下醋、氯乙酸、氯乙酸甲醋、漠乙酸、漠乙酸甲醋、草酸单甲醋、乙醒酸及其乙醋等，优 选为氯乙酷氯、甲基草酷氯或漠代乙酸叔下醋。
[0092]在一个优选的实施方案中，式SM所示化合物中，Pgi为苄基，Pg2为叔下氧幾基 度oc)，结构式如SM-1所示：
[0093]
[0094] 在一个优选的实施方案中，在制备式II所示化合物时，式SM所示化合物与式 III所示化合物在合适的溶剂中，在碱的存在下发生反应，反应溫度为-5°C~65°C，优选 为-5~0°C。合适的溶剂为选自二氯甲烧、Ξ氯甲烧、1，2-二氯乙烧、乙酸乙醋、乙酸异丙 醋、四氨巧喃、乙酸、二异丙酸、甲基叔下基酸、N，N-二甲基甲酯胺中的一种或几种，优选的 溶剂为二氯甲烧。所用碱为选自Ξ乙胺、Ξ正下胺、DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-締）、 N，N-二甲基苯胺、化晚中的一种或几种，优选为Ξ乙胺或DBU。
[0095] 在一个具体的实施方案中，式2所示化合物由式SM-1所示化合物（化学名： 3-(时-叔下氧幾基氨基-1-N-苄基下胺）与氯乙酷氯反应得到：
[0096]
[0097] 在另一个具体的实施方案中，式5所示化合物由式SM-1所示化合物与甲基草酷氯 反应得到：
[0098]
[0099] 在另一个具体的实施方案中，式8所示化合物由式SM-1所示化合物与漠代乙酸叔 下醋反应得到：
[0100]
[0101] 更为具体的，本发明的式（时-1所示化合物或其盐可W通过W下Ξ种反应路线制 备得到：
[0102] 路线一
[0103]
[0108] 本发明还设及一种制备Suvorexant或其盐的方法，该方法包括：还原式Int所示 化合物得到式（时-1所示化合物的步骤，
[0109]
[0110]其中：叫和η2各自独立地为ο或1，且η1和η2不同时为0，
[0111] Pgi为苄基或苯环被R'单取代或多取代的苄基，
[om] R'为不影响苄基的性质的取代基，可W为Cl4烷基或Cl4烷氧基，例如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧 基、正下基氧基、异下基氧基、仲下基氧基、叔下基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选 为甲氧基，
[0113] 如果需要，将式（时-1所示化合物转化为盐。
[0114] 在制备Suvorexant时，可W采用下面的反应路线：
[011 引
[0116] 采用烙点测定、核磁共振氨谱、质谱，W及旋光测定等手段确定本发明所制备的 Suvorexant的结构数据和光学纯度，结果证明通过本发明制备的中间体式（时-1所得的最 终产物Suvorexant的化学结构与文献所示结构数据完全一致，说明本发明方法的合成过 程中未发生手性中屯、的消旋，因此，综合考虑收率、质量尤其是环保等因素的情况下，本发 明所述方法是一种具有工业化价值的生产Suvorexant的实用方法。
[0117] 发明的有益效果
[0118] 本发明的制备方法采用手性3-(时-叔下氧幾基氨基-1-N-苄基下胺为起始原料， 从起始原料即引入手性中屯、，且能避免在后续反应中手性消减，在整个反应过程中，未采用 会影响手性中屯、的反应和试剂，避免了手性拆分或手性催化剂等成本较高、收率较低的方 法，同时避免重金属污染，工艺过程中无手性参与的反应，保证了产品的手性的纯度，该方 法仅使用常规的方法和设备。采用本发明的制备方法制备（时-1所示手性高赃嗦环化合物 或其盐，所得手性高赃嗦环化合物的光学纯度大于99 %ee，并且操作简单，条件溫和，路线 短，生产成本低，产率高，适合于工业化生产。
[0119] 使用本发明制备的（时-1所示中间体化合物合成Suvorexant，各项指标均与已上 市的Suvorexant完全一致，说明本发明的合成过程中未发生手性的消减，因此，综合考虑 收率、质量尤其是环保等因素的情况下，本发明的制备方法是一种具有工业化价值的生产 Suvorexant的实用方法。
【具体实施方式】
[0120] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为 可W通过市购获得的常规产品。
[0121] 实施例1
[0122] 路线一
[0123]
[0124] 实施例1-1 :N-苄基-N-(3-(时-叔下氧幾基氨基下烷基）-2-氯乙酷胺（化合物 2)的合成
[0125]
[0126] 将氯乙酷氯（12. 5g，0.llmol)缓慢加入到80mL二氯甲烧溶液中，得到氯乙酷 氯的二氯甲烧溶液。将式SM-1所示的3-(时-叔下氧幾基氨基-1-N-苄基下胺（27.8g， 0.ImoU溶于200血的二氯甲烧中，加入S乙胺（12. 2g，0. 12mol)，冷至-5~0°C，缓慢滴 加氯乙酷氯的二氯甲烧溶液，滴加时控制体系内溫度不超过l〇°C，滴加完毕，升溫到室溫， 再揽拌2小时，TLC监测反应，反应结束后，将50毫升冰水加入反应液中，分离有机相，用 100毫升二氯甲烧萃取水相，合并有机相，有机相W100毫升饱和碳酸氨钢水溶液洗，再用 100毫升饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸儀干燥，过滤浓缩至干，得一淡黄色油状物，即为化 合物2,重35. 5g，TLC显示，产物纯度足够，未经提纯，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/ Z355. 89 ([M+H]")
[0127] 实施例1-2 :1-苄基-4-叔下氧幾基-5-(时-甲基-1,4-二氮杂环庚烧-2-酬（化 合物3)的合成
[012 引
[0129]将化合物2(32g，0.09mol)溶于无水N，N-二甲基甲酯胺（DMF，350mL)中，待全部 溶解后，加入无水碳酸飽（58. 5g，0. 18mol)，缓慢升溫至75°C，维持反应16小时，反应结束 后，向反应液中加入水500毫升，用乙酸乙醋萃取，合并萃取液，W饱和氯化钢溶液洗涂，有 机相W无水硫酸钢干燥，浓缩后，W乙酸乙醋和正庚烧的混和液（体积比1:10)重结晶， 得到化合物3,为一蜡状类白色低烙点固体，重26.6g，收率93%/HNMR(400MHz，CD30D)