一种肌胃糜烂素的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种组胺&受体激动剂（S)的合成方法，更具体地说，本发明设及一 种肌胃糜烂素的合成方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 肌胃糜烂素（Gizzerosine)是组胺&受体激动剂，是导致鸡、鸭、鱼等养殖动物发 生肌胃糜烂、食欲不振、产卵率下降、吐黑、死亡等现象的主要原因，且其造成养殖动物发病 率和死亡率均偏高。致病的主要原因是肌胃糜烂素能促进cAMP大量生成，进而导致胃酸的 大量分泌。同时，它也是治疗胃酸过多和骨质疏松的候选药物。
[0003] 肌胃糜烂素的合成文献不多，An化ewSutherland报道通过10步苛刻反应合成 (巧-肌胃糜烂素，但需要在一78°C的低溫和贵金属的加压催化氨化条件下反应，对反应设 备要求及反应条件要求较高，合成周期很长，不利于放大合成。
[0004] An化ewSutherland合成路线：
另外，有人用酶法拆分及钮催化偶联的方法来合成，但是运些方法都只能在实验室小 规模合成，且分离提纯非常困难，不适用较大量的合成（Tetr址e化on1985, 41, 5307 -5311 ;Tet;r址e化on2006, 62, 9628 - 96:34.Synthesis2005, 3191 - 3192)。 阳〇化]由于合成的步骤复杂且规模小，因而肌胃糜烂素难获得，给各国学者深入研究带 来了不便，一些对肌胃糜烂素毒性和代谢研究意义重大并提供重要科研数据的研究受限制 而难W全面开展和完善。
[0006] 国家知识产权局也只是公开过Ξ件有关鱼粉中肌胃糜烂素的检测方法的专利申 请：CN102692384A、CN104764845A和CN105092766A。
【发明内容】
[0007] 本发明旨在解决现有技术中肌胃糜烂素合成方法反应条件苛刻，合成周期很长， 分离提纯非常困难，不利于放大合成的问题，提供一种肌胃糜烂素的合成方法，该方法简 单、快速，且适用于大量合成。
[0008] 为了实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案： 一种肌胃糜烂素的合成方法，其特征在于：采用组胺盐酸盐、酸和氧化剂反应合成得到 4-径乙基咪挫（中间体A1) ;4-径乙基咪挫（中间体A1)与氯化试剂进行径基氯代反应，得 至lj4-(2-氯乙基）咪挫（中间体A2) ;4-(2-氯乙基）咪挫（中间体A2)、赖氨酸盐酸盐和碱 反应合成得到肌胃糜烂素。
[0009] 一种肌胃糜烂素的合成方法，其特征在于：包括W下方法步骤： 八、4-径乙基咪挫的合成 将组胺盐酸盐溶于酸中，揽拌得黄绿色溶液，在0-80 °C下缓慢加入氧化剂的水溶液， 加毕，继续反应1-10h，蒸去溶剂得黄色油状液体，加入少量乙醇，过滤白色氯化钢固体，滤 液旋干即为4-径乙基咪挫粗品； B、 4-(2-氯乙基）咪挫的合成 冰浴中，向步骤A中所得4-径乙基咪挫中缓慢加入氯化试剂，揽拌，得黄色溶液，在0-100°C下反应1-6h，得褐色澄清溶液，旋蒸除去剩余氯化试剂得褐色粘稠状液体，加入 少量水溶解，用碳酸钢水溶液调抑至碱性，用乙酸乙醋萃取3次，合并的有机相用无水硫酸 钢干燥，浓缩得黄色油状液体，粗产物经柱层析分离，浓缩得黄色油状溶液，即为4-(2-氯 乙基）咪挫； C、 肌胃糜烂素的合成 将步骤B得到的4-(2-氯乙基）咪挫与赖氨酸盐酸盐、碱溶于反应溶剂中，在0-170°C下反应1-36h，然后冷却至室溫，用盐酸调pH至2-7,浓缩得深色粘稠状液体，加入甲醇过 滤白色氯化钢固体，滤液浓缩得反应粗品，粗品经柱层析分离纯化，浓缩得呈浅黄色固体， 即为肌胃糜烂素。
[0010] 本发明在步骤A中，所述的酸为盐酸、硫酸或者憐酸。
[0011] 本发明在步骤A中，所述的氧化剂为亚硝酸钢、亚硝酸钟或者亚硝酸醋。
[0012] 本发明在步骤B中，所述的氯化试剂为氯化亚讽、氯化讽、Ξ氯氧憐、Ξ氯化憐或 者盐酸。
[0013] 本发明在步骤C中，所述的碱为碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨钟、碳酸氨钢、氨氧化钢或 者氨氧化钟。
[0014] 本发明在步骤C中，所述的4-(2-氯乙基）咪挫、赖氨酸盐酸盐和碱的重量比为 1:1:1-1:5:5。
[0015] 上述重量比优选为1.3:2:1.8。
[0016] 本发明在步骤C中，所述反应溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇或者1，4 -二氧六环。
[0017] 上述反应溶剂优选为水。 阳〇1引合成路线：
本发明带来的有益技术效果： 1、本发明解决了现有技术中肌胃糜烂素合成方法反应条件苛刻，合成周期很长，分离 提纯非常困难，不利于放大合成的问题。本发明的合成方法利用赖氨酸末端氨基与α位氨 基位阻的不同，直接与4-(2-氯乙基）咪挫反应，通过组胺盐酸盐径基化、氯代、缩合3步反 应，合成了目标产物。
[0019] 2、该方法简单、快速，且适用于大量合成，可W广泛应用于毒理学、代谢实验等相 关科研领。
[0020] 3、本发明优选的，限定了酸、氧化剂、氯化试剂和碱的原料选择，运些特定选择的 组合能够更加简单、快速和大量的合成肌胃糜烂素，合成效果更好，产品质量更佳，且能够 节约合成成本。
[0021] 4、本发明优选的，所述的4-(2-氯乙基）咪挫、赖氨酸盐酸盐和碱的重量比为 1:1:1-1:5:5。运个比例的限定同样能够更加简单、快速和大量的合成肌胃糜烂素，合成效 果更好，产品质量更佳，且能够节约合成成本。重量比为1. 3:2:1.8时更优。
[0022] 5、本发明优选的，反应溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇或者1，4一二氧六环。上述溶 剂都可W作为反应溶剂，且能够增加反应原料的溶解度。反应溶剂为水时更优。
【具体实施方式】
[0023] 实施例1 一种肌胃糜烂素的合成方法，采用组胺盐酸盐、酸和氧化剂反应合成得到4-径乙基咪 挫；4-径乙基咪挫与氯化试剂进行径基氯代反应，得到4-(2-氯乙基）咪挫；4-(2-氯乙基） 咪挫、赖氨酸盐酸盐和碱反应合成得到肌胃糜烂素。
[0024] 在上述基本技术方案中，酸、氧化剂、氯化试剂和碱选择本领域常规试剂即可解决 本发明所要解决的技术问题。在后续实施例中，优选的试剂能够达到更好的效果。 阳0巧]实施例2 一种肌胃糜烂素的合成方法，包括W下方法步骤： 八、4-径乙基咪挫的合成 将组胺盐酸盐溶于酸中，揽拌得黄绿色溶液，在0°C下缓慢加入氧化剂的水溶液，加 毕，继续反应10h，蒸去溶剂得黄色油状液体，加入少量乙醇，过滤白色氯化钢固体，滤液旋 干即为4-径乙基咪挫粗品； B、4-(2-氯乙基）咪挫的合成 冰浴中，向步骤A中所得4-径乙基咪挫中缓慢加入氯化试剂，揽拌，得黄色溶液，在0°C下反应6h，得褐色澄清溶液，旋蒸除去剩余氯化试剂得褐色粘稠状液体，加入少量水溶 解，用碳酸钢水溶液调抑至碱性，用乙酸乙醋萃取3次，合并的有机相用无水硫酸钢干燥， 浓缩得黄色油状液体，粗产物经柱层析分离，浓缩得黄色油状溶液，即为4-(2-氯乙基）咪 挫. c、肌胃糜烂素的合成 将步骤B得到的4-(2-氯乙基）咪挫与赖氨酸盐酸盐、碱溶于反应溶剂中，在0°C下反 应36h，然后冷却至室溫，用盐酸调pH至2,浓缩得深色粘稠状液体，加入甲醇过滤白色氯 化钢固体，滤液浓缩得反应粗品，粗品经柱层析分离纯化，浓缩得呈浅黄色固体，即为肌胃 糜烂素。 阳0%] 实施例3 一种肌胃糜烂素的合成方法，包括W下方法步骤： 八、4-径乙基咪挫的合成 将组胺盐酸盐溶于酸中，揽拌得黄绿色溶液，在80 °C下缓慢加入氧化剂的水溶液，加 毕，继续反应1h，蒸去溶剂得黄色油状液体，加入少量乙醇，过滤白色氯化钢固体，滤液旋 干即为4-径乙基咪挫粗品； B、 4-(2-氯乙基）咪挫的合成 冰浴中，向步骤A中所得4-径乙基咪挫中缓慢加入氯化试剂，揽拌，得黄色溶液，在100 °C下反应1h，得褐色澄清溶液，旋蒸除去剩余氯化试剂得褐色粘稠状液体，加入少量水溶 解，用碳酸钢水溶液调抑至碱性，用乙酸乙醋萃取3次，合并的有机相用无水硫酸钢干燥， 浓缩得黄色油状液体，粗产物经柱层析分离，浓缩得黄色油状溶液，即为4-(2-氯乙基）咪 挫. C、 肌胃糜烂素的合成 将步骤B得到的4-(2-氯乙基）咪挫与赖氨酸盐酸盐、碱溶于反应溶剂中，在170 °C下 反应1h，然后冷却至室溫，用盐酸调抑至7,浓缩得深色粘稠状液体，加入甲醇过滤白色氯 化钢固体，滤液浓缩得反应粗品，粗品经柱层析分离纯化，浓缩得呈浅黄色固体，即为肌胃 糜烂素。
[0027] 实施例4 一种肌胃糜烂素的合成方法，包括W下方法步骤： 八、4-径乙基咪挫的合成 将组胺盐酸盐溶于酸中，揽拌得黄绿色溶液，在40 °C下缓慢加入氧化剂的水溶液，加 毕，继续反应5. 5h，蒸去溶剂得黄色油状液体，加入少量乙醇，过滤白色氯化钢固体，滤液 旋干即为4-径乙基咪挫粗品； B、 4-(2-氯乙基）咪挫的合成 冰浴中，向步骤A中所得4-径乙基咪挫中缓慢加入氯化试剂，揽拌，得黄色溶液，在50 °C下反应3. 5h，得褐色澄清溶液，旋蒸除去剩余氯化试剂得褐色粘稠状液体，加入少量水 溶解，用碳酸钢水溶液调抑至碱性，用乙酸乙醋萃取3次，合并的有机相用无水硫酸钢干 燥，浓缩得黄色油状液体，粗产物经柱层析分离，浓缩得黄色油状溶液，即为4-(2-氯乙基） 咪挫； C、 肌胃糜烂素的合成 将步骤B得到的4-(2-氯乙基）咪挫与赖氨酸盐酸盐、碱溶于反应溶剂中，在85°C下 反应18. 5h，然后冷却至室溫，用盐酸调pH至4,浓缩得深色粘稠状液体，加入甲醇过滤白 色氯化钢固体，滤液浓缩得反应粗品，粗品经柱层析分离纯化，浓缩得呈浅黄色固体，即为 肌胃糜烂素。 阳ο測实施例5 一种肌胃糜烂素的合成方法，包括W下方法步骤： 八、4-径乙基咪挫的合成 将组胺盐酸盐溶于酸中，揽拌得黄绿色溶液，在25°C下缓慢加入氧化剂的水溶液，加 毕，继续反应8h，蒸去溶剂得黄色油状液体，加入少量乙醇，过滤白色氯化钢固体，滤液旋 干即为4-径乙基咪挫粗品； B、4-(2-氯乙基）咪挫的合成 冰浴中，向步骤A中所得4-径乙基咪挫中缓慢加入氯化试剂，揽拌，得黄色溶液，在 80°C下反应2. 5h，得褐色澄清溶液，旋蒸除去剩余氯化试剂得褐色粘稠状液体，加入少量 水溶解，用碳酸钢水溶液调抑至碱性，用乙酸乙醋萃取3次，合并的有机相用无水硫酸钢干 燥，浓缩得黄色油状液体，粗产物经柱层析分离，浓缩得黄色油状溶液，即为4-(2-氯乙基） 咪挫； C、 肌胃糜烂素的合成 将步骤B得到的4-(2-氯乙基）咪挫与赖氨酸盐酸盐、碱溶于反应溶剂中，在100 °C下 反应15h，然后冷却至室溫，用盐酸调pH至5,浓缩得深色粘稠状液体，加入甲