合成托吡司他的新中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及用于合成治疗痛风药物巧化司他的新中间 体，4-(2-(亚氨基（化巧-4-基）甲基）阱撰基）化巧N-氧化物，及其制备方法。
【背景技术】
[000引巧[]比司他（Topiroxostat)，化学名为5-(2-氯基-4-[]比巧基）-3-(4-[]比巧 基）-1，2, 4-Η哇，是由日本富±药品株式会社研制、2013年8月在日本首次上市的新分子 实体药物，其商品名为TOP!LORIC寬，用于治疗痛风、高尿酸血症。
[0003] 中国专利CN1561340公开了一种合成巧化司他方法及路线，详见路线一：
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[0005] 该专利路线（路线一所示）W异烟酸N-氧化物为原料，在2-己氧基-1-己氧碳醜 基-1，2-二氨哇晰（简称邸D曲存在下与甲醇醋化为异烟酸甲醋N-氧化物，然后与TMSCN 反应在化巧环的2位上取代氯基，接着与水合阱反应形成醜阱，最后与4-氯基化巧通过加 成及环合反应得到终产物巧化司他，总收率为14.8%。由于该路线总收率较低，且前两步反 应所耗时间较长（为18小时），后处理需柱层析，所W，此路线不利于工业化大生产。
[0006] 针对W上不足之处，本发明旨在提供一种适合工业化生产的巧化司他的合成路线 及方法，本路线中的每步反应收率较高，从而较大程度上提高总收率；此外，原料成本低廉、 反应条件温和、后处理简单，工业化生产中非常易于控制。而4-(2-(亚氨基（化巧-4-基） 甲基）阱撰基）化巧N-氧化物（化合物VI)作为该路线的重要中间体，对于它的研究具有 很大的意义。
【发明内容】
[0007] -方面，本发明提供了一种新的5-(2-氯基-4-化巧基）-3-(4-化巧 基）-1,2, 4-H哇1(巧[]比司他，Topiroxostat)的合成路线及方法，包括W下步骤；1)、W 异烟酸甲醋II为原料，在氧化剂存在下，经氧化生成异烟酸甲醋N-氧化物III;2)、再与水 合阱缩合得到异烟阱N-氧化物IV;3)、化合物IV与4-氯基化巧V在醇碱条件下反应生成 4-(2-(亚氨基（化巧-4-基）甲基）阱撰基）化巧N-氧化物VI;4)、在二甲氨基甲醜氯存 在下，与氯化物反应生成2-氯基-Ν'-(亚氨基（化巧-4-基）甲基）异烟阱VII;5)、所得 化合物VII在酸存在下进行环合，得到巧化司他I;反应路线如下：
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[0009] 在一种实施方式中，所述步骤1)中异烟酸甲醋II与氧化剂的摩尔比为1:1~ 1:5 ;步骤2中异烟酸甲醋Ν-氧化物III与水合阱的摩尔比为1:1~1:5 ;步骤3中异烟 阱Ν-氧化物IV与4-氯基化巧V的摩尔比为1:1~1:3 ;步骤4中4-(2-(亚氨基（口比 巧-4-基）甲基）阱撰基）化巧N-氧化物VI与氯化物的摩尔比为1:1~1:10。
[0010] 在一种实施方式中，所述步骤1)中所使用的氧化剂为过氧化物、高测酸钢或次氯 酸钢，优选为过氧化氨或间氯过氧苯甲酸。
[0011] 在一种实施方式中，所述步骤3)中所使用的醇碱选自甲醇钢、己醇钢、己醇钟或 叔了醇钟；优选为甲醇钢。
[0012] 在一种实施方式中，所述步骤4)中所使用的氯化物为氯化钢、氯化钟或Η甲基氯 基娃焼；优选为Η甲基氯基娃焼。
[0013] 在一种实施方式中，所述步骤5)中所使用的酸为磯酸、磯酸氨盐、盐酸、硫酸或硫 酸氨盐；优选为磯酸。
[0014] 至于本发明合成路线中各步骤的反应溶剂，可依据反应类型、反应底物等选取合 适的溶剂即可。
[0015] 例如，所述步骤1)的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂为W下的一种或几种的 混合；甲醇、己醇、己酸、丙丽、异丙離或正了醇；优选为己酸。
[0016] 例如，所述步骤2)的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂为W下的一种或几种的 混合；甲醇、己醇、己酸或正了醇；优选为甲醇。
[0017] 例如，所述步骤3)中的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂选自W下的一种或几 种的混合；甲醇、己醇或叔了醇；优选为甲醇。
[0018] 例如，所述步骤4)中的反应在合适的溶剂中进行。当氯化物为氯化钢或氯化钟 时，合适的溶剂选自水、醇、DMF、DMS0或其混合溶剂。当氯化物为Η甲基氯基娃焼时，合适 的溶剂选自DMF或DMS0。
[0019] 例如，所述步骤5)中的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂是W下的一种或几种 的混合：水、甲醇、己醇、正了醇或2-了醇。优选为水和2-了醇的混合溶剂，更优选比例为 水；2-了醇=10:1。
[0020] 至于本发明合成路线中各步骤的反应溶剂，可依据反应类型、反应溶剂等采用合 适的反应温度即可。在一种优选实施方式中，所述步骤1)、2)、3)、4)、5)的反应温度可^分 别独立适用20~10(TC。
[0021] 另一方面，本发明还提供了合成巧化司他的新中间体，4-(2-(亚氨基（化 巧-4-基）甲基）阱撰基）化巧N-氧化物（化合物VI)。
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[0023] 化合物VI是由异烟阱N-氧化物IV与4-氯基化巧V在醇碱条件下及适当溶剂中 反应得到，其中；所述醇碱选自甲醇钢、己醇钢、己醇钟或叔了醇钟；反应式如下：
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[0025] 在一种优选实施方式中，所述醇碱优选为甲醇钢。
[0026] 在一种优选实施方式中，所述适当溶剂选自W下的一种或几种的混合；甲醇、己醇 或叔了醇；优选为甲醇。
[0027] 4- (2-(亚氨基（化巧-4-基）甲基）阱撰基）化巧N-氧化物（化合物VI)是从未 被文献报道过，为合成巧化司他的新型中间体。化合物VI经两步反应；化巧环进行氯基化 取代后得到中间体VII，再经环合反应形成巧化司他的Η哇环，从而得到终产物巧化司他。
[0028] 通过化合物VI来制备治疗痛风药物巧化司他，其反应条件温和、工业化易于控 制。
[0029] 与现有的合成路线及方法相比，本发明提供的新的合成路线优势在于；一方面， 目标产物巧化司他的总收率（大致为45. 5% -61. 16% )相对于文献CN1561340(总收率 14.8% )收率大幅提高；另一方面，本发明方法中采用的原料简单易得且成本低廉，各步骤 反应条件温和，后处理简单，工业化易于控制。
[0030] 除非另有说明，本发明说明书中的术语或缩写具有W下含义；DMF是指N，N-二甲 基甲醜胺，DMS0是指二甲亚讽，TLC是指薄层层析，MS是指质谱分析，咱NMR是指核磁氨谱 分析，S是指单峰，d是指双重峰，dd是指双重-双重峰，和br是指宽峰。
【具体实施方式】
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[003引实施例一异烟酸甲醋N-氧化物的制备：
[003引 1)将异烟酸甲醋（20g，145.8mm0U置于反应瓶内，加入己酸120ml，揽拌，再向 反应瓶内加入30%双氧水（16.5邑，145.6臟01)，701：加热揽拌，化后，补加30%双氧水 (11.6g，102. 3mmol)，继续加热揽拌，TLC监测反应完后，浓缩，加水50ml，用二氯甲焼500ml 萃取，有机相干燥后浓缩，加正己焼揽洗，抽滤，得到淡黄色晶体状固体，5(TC真空干燥，得 21. 26g，收率：95.2 %。[Μ+ΗΓ= 154. 03。古NMR(400MH