一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及柳氮横化晚的技术领域，尤其设及一种W横胺化晚为原料合成柳氮横 化晚的方法。
【背景技术】
[0002] 柳氮横化晚（SASP)，又名为5-[对-(2-化晚胺横酷基）苯]偶氮水杨酸。分子式 为。化4N4O5S，分子量：398. 39。其分子结构式如下：
[0003]
[0004] SASP主要用于治疗非特异性溃瘍性结肠炎，本品对结缔组织有特别的亲和力，并 W肠壁中释放横胺化晚和5-氨基水杨酸而起治疗作用，临床还用于治疗风湿性关节炎。该 产品尽管是老产品，但市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。 阳0化]现有技术中，但对其提纯方法的研究披露甚少。英国专利GB11296655公开了一 种柳氮横化晚的合成方法，该方法W4- (4-乙酷氧基-3-幾基甲氧基苯基偶氮）-苯横酷氯 (化合物5)为起始原料，在化晚作用下和2-氨基化晚缩合生成化合物6,然后化合物6在 盐酸作用下水解生成1，合成路线具体如下：
[0006]
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[0007] 此方法的起始原料4- (4-乙酷氧基-3-幾基甲氧基苯基偶氮）-苯横酷氯目前没 有市售且合成较为困难方法，来源较少；另外，该方法由于存在水解反应，其收率和产品的 纯度不够理想。
【发明内容】
[0008] 有鉴于此，本发明提供一种W横胺化晚为原料合成柳氮横化晚的方法，经该方法 得到的提纯产品的纯度较高和收率。
[0009] 一种W横胺化晚为原料合成柳氮横化晚的方法，包括W下步骤：
[0010] (1)将横胺化晚在盐酸和亚硝酸异戊醋作用下于THF溶剂中使用管式反应器进行 重氮化反应，得到重氮盐（化合物A)，反应式如下，
[0011]
[0012] (2)将所述化合物A与水杨酸在氨氧化钢水溶液中发生偶合反应，得到柳氮横化 晚（化合物B)
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[0014] 前述步骤（1)中，作为本发明的管式反应器可采用本领域通用的，对其具体型号 及规格不做限定。较佳地，管式反应器的管长为4~6m。反应原料进入管式反应器的进料 速率为42~55mL/min，反应原料在管式反应器中的停留时间为15~40s。可W理解的是， 停留时间即为完成反应的时间。
[0015] 管式反应器不仅能显著缩短反应时间，还能显著提高收率。
[0016] 催化剂盐酸和重氮化试剂亚硝酸异戊醋的用量在本发明中无特殊限定。例如， 较佳地，W横胺化晚的物质量为1计，盐酸的物质量为1. 5~3,亚硝酸异戊醋的物质量为 1.06~1.14。为提供该反应的收率，反应溫度可W为0~5°C。溫度过高容易导致产物重 氮化盐不太稳定。。
[0017] 重氮化反应结束后，可不对反应液进行分离操作。可将反应得到的混合液直接添 加至下步的反应中。
[001引前述步骤似中，基于提高总收率之目的，W横胺化晚的物质量为1计，水杨酸的 物质量为1~1. 5,优选为1. 3。氨氧化钢的用量根据水和反应抑的不同而做出相应的调 节。运里，反应抑较好地为10~11。偶合反应的溫度W5~10°C为宜，于此溫度下反应 时间为1~化。
[0019] 作为本发明的分离操作，无特殊的限定。但基于提高纯度之目的操作简单的手段， 可向偶合反应产物液中加入有机溶剂，再加入酸调节pH至酸性，而后降溫至析出晶体。
[0020] 运里，有机溶剂选自THF、DMF、丙酬中的任意一种或两种W上，优选THF。酸性的抑 优选为2. 5~3. 5,调节抑所用酸采用任何形式的酸。析出晶体的溫度优选为25~35°C。
[0021] 本发明的合成方法中，W横胺化晚为起始原料，由先至后依次经W亚硝酸异戊醋 为重氮化试剂和THF为溶剂的重氮化反应、偶合反应，得到柳氮横化晚。重氮化反应-偶合 反应具有较高的转化率且副反应较少，由此提高产品的纯度，保证了收率。另外，横胺化晚 来源易得，降低了生产成本，具有较大的工业生产价值。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。 阳〇2引实施例1
[0024] 将横胺化晚和物质量为1. 5的盐酸（W横胺化晚的物质量为1计）充分混合，形 成A反应液；将物质量为1. 14 (W横胺化晚的物质量为1计）亚硝酸异戊醋和质量为5的THF(W横胺化晚的物质量为1)计充分混合形成B反应液。将A反应液和B反应液经蠕动 累W42mL/min进料速率分别向管式反应器输送，经Υ形管混合后进入管式反应器（控制其 中溫度为〇°C)。待停留40s后，出料。采用公知的方法分离出重氮盐中间体，将此命名为 A。
[0025] 在反应瓶中置入物质量为1的水杨酸和部分氨氧化钢（W横胺化晚的物质量为1 计）。待控溫至5°C后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氨氧化钢 溶液W控制反应液的抑值为10,使反应启动。该氨氧化钢的用量为2(W横胺化晚的物质 量为1计）。待反应化，停止反应。向反应混合液中加入丙酬，再加入酸调节抑至2. 5,升 溫回流一段时间。再降溫至25°CW析出晶体。过滤出该晶体，并对晶体进行洗涂数次，得到 柳氮横化晚。本例收率为90. 4 %，经HLPC测试纯度为97. 0 %。 阳0%] 实施例2
[0027] 将横胺化晚和物质量为3的盐酸（W横胺化晚的物质量为1计）充分混合，形成 A反应液；将物质量为1. 06 (W横胺化晚的物质量为1计）亚硝酸异戊醋和质量为10的 THF(W横胺化晚的物质量为1)计充分混合形成B反应液。将A反应液和B反应液经蠕动 累W55mL/min进料速率分别向管式反应器输送，经Y形管混合后进入管式反应器（控制其 中溫度为5°C)。待停留15s后，出料。采用公知的方法分离出重氮盐中间体，将此命名为 A。
[0028] 在反应瓶中置入物质量为1. 5的水杨酸和部分氨氧化钢（W横胺化晚的物质量为 1计）。待控溫至10°c后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氨氧化 钢溶液W控制反应液的抑值为11，使反应启动。该氨氧化钢的用量为6(W横胺化晚的物 质量为1计）。待反应比，停止反应。向反应混合液中加入DMF，再加入酸调节抑至3. 5， 升溫回流一段时间。再降溫至30°CW析出晶体。过滤出该晶体，并对晶体进行洗涂数次，得 到柳氮横化晚。本例收率为91.6%，经HL