用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调的新颖组合物的制作方法
【专利说明】用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调的新颖组合 物
[0001] 本申请是中国专利申请201080056627. 9的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明提供了多种新颖的化合物（称为药物分子伴侣），连同多种组合物W及使 用它们用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调的方法。具体地讲，本发明提供了用 于预防和/或治疗帕金森病的方法。
[000引发明背景
[0004] 中枢神经系统的许多退行性失调是与蛋白或脂类的病理性聚集相关。例如，突 触核蛋白病是一组由突触核蛋白稳态的破坏而引起的疾病。具体地讲，α-突触核蛋白 聚集是与其特征在于路易体的病理状态相关，例如帕金森病、路易体痴呆、W及多系统萎 缩。同样地，在阿尔茨海默病的淀粉样蛋白斑中发现了α-突触核蛋白片段（非Abeta 组分）。最近，已经显示在脑中葡糖脑巧脂酶（β-糖巧酶；G化se)活性的增加预防了突 触核蛋白在脑中的积聚（SeanClark,YingSun,You-HaiXu,GregoryGr油owski,and BrandonWustman,"AbiochemicallinkbetweenGaucherandParkinson'sdisease andapotentialnewapproachtotreatingsynucleinopathies:apharmacological ch曰peroneforbet曰-glucocerebrosid曰seprevents曰ccumul曰tionof曰Iph曰-synuclein inaParkinson'smousemodel,"提出于SocietyforNeuroscienceAnnualMeeting,San Diego,CA，2007)。因此，增加GCase活性的试剂可W为有危险发展或被诊断为有中枢神经 系统退行性失调的患者提供病症的减轻。
[0005] 对于可W用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调的新的治疗性化合物存 在一种需要，运些化合物给患者提供了更高的生命质量并且达到了更好的临床结果。具体 地讲，对于预防和/或治疗突触核蛋白病如帕金森病和阿尔茨海默病的新的治疗性化合物 存在一种需要，运些化合物给患者提供了更高的生命质量并且达到了更好的临床结果。
[000引 发明概述
[0007] 本发明提供了新颖的化合物连同组合物W及使用它们在有危险发展或被诊断为 具有中枢神经系统退行性失调的患者体内预防和/或治疗一种中枢神经系统退行性失调 的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的一种在此描述的化合物。
[0008] 在一方面，在此提供了一种化合物连同组合物W及使用它们在有危险发展或被诊 断为具有中枢神经系统退行性失调的患者体内预防和/或治疗一种中枢神经系统退行性 失调的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的一种由化学式I所定义的 化合物：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] R堪C巧2) (R3) (R4);
[001引R2是氨、-OH或面素；
[001引 R堪氨、-0H、面素或C18烷基；
[0014]R4是面素、ClS烷基、取代的ClS烷基、芳基、取代的芳基、烷基环烷基或取代的烷基 环烷基；
[0015]R呀日R4可W与它们所附连的碳联合W形成一种环烷基环，该环烷基环可W是任选 地取代的，优选用面素并且更优选地用一个或多个氣原子取代；
[0016]R6是氨、C1S烷基、取代的C1S烷基、芳烷基、取代的芳烷基、烧芳基、或取代的烧芳 基；
[0017]Z是任选的，当存在时，Z是-(邸2) 1广、-C ( = 0)-、-S ( = 0) 2畑-、-S ( = 0)厂、-C (= 巧NH-、-S( =0)2-邸3、C( =0) -NH-、-S( =0)2-NR9r1°、-C( =0)烷基或-C( =0) CH (NH 2) 邸3;
[001引 R9是氨、C1S烷基或取代的C1S烷基；
[001引 R"是氨、C1S烷基或取代的C1S烷基；
[0020] R5是氨、C1S烷基、取代的C1S烷基、芳基、取代的芳基、C1S链締基、取代的C1S链 締基、芳烷基、取代的芳烷基、烧芳基、取代的烧芳基、氨基芳烷基或取代的氨基芳烷基；
[0021] R7是-0H或面素；并且
[0022] R8是氨、面素或C1S烷基，
[002引条件是，当R4是一个面素，Z不存在，R7是-OH，R5、R6并且R堪氨时，R2和R3不能 两者都是氨。
[0024] 在另一方面，在此提供了一种化合物连同组合物W及使用它们在有危险发展或被 诊断为具有中枢神经系统退行性失调的患者体内预防和/或治疗一种中枢神经系统退行 性失调的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的一种由化学式II所定 义的化合物：
[00巧]
[0026]其中：
[0027] R堪C巧2) (r3) (r4);
[002引 R2是氨、-OH或面素；
[002引 R堪氨、-0H、面素或-CH3;
[0030] R4是面素、-CH3、苯基、氣苯基、甲基苯基、环己基甲基，其中当R4是一个面素时，R2 和R3两者都不是氨；
[003。R呀日R4可W与它们所附连的碳联合W形成一种环烷基环，该环烷基环可W任选地 用一个或多个面素原子取代；
[0032] R6是氨、苯基烷基或取代的苯基烷基；
[0033]Z是任选的，当存在时，Z是-(邸2)-、_C( = 0)-、_S( = 0) 2畑-、_5 ( = 0)厂、-S(= 0)厂邸3、C( = 0) -NH-、-S( = 0) 2NR9r1°、-C(=巧-NH-或-C( = 0)厂邸3，
[0034]R9是氨或邸3;
[00对Ri°是氨或CH3;
[0036]R5是氨或氨基苯基烷基；
[0037] R7是-OH或面素；并且
[003引R诣氨、面素或-邸3;
[003引条件是，当R4是面素，Z不存化R7是-0H，R5、R6和R诣氨时，R2和R3不能两者都 是氨。
[0040] 在又一方面，在此提供了一种化合物连同组合物W及使用它们在有危险发展或被 诊断为具有中枢神经系统退行性失调的患者体内预防和/或治疗一种中枢神经系统退行 性失调的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的一种由化学式III所定 义的化合物：
[0041]
[004引其中：
[0043] R堪C巧2) (R3) (R4);
[0044] R2是氨、-OH或面素；
[004引 R堪氨、-OH、面素或-CH3;
[004引 R4是面素、-CH3、苯基、氣苯基、甲基苯基、环己基甲基，其中当R4是一个面素时，R2 和R3两者都不是氨；
[0047] R呀日R4可W与它们所附连的碳联合W形成一种环烷基环，该环烷基环可W任选地 用一个或多个面素原子取代；
[004引 R7是-0H或面素；并且
[0049] R8是氨、面素或-CH3;
[0050] 条件是，当R4是一个面素，R7是-0H并且R6和R8是氨时，R2和R3不能两者都是氨。
[0051] 本领域的一名普通技术人员应理解到，上述化学式I、II、W及III中的R2、R3W及 R4并非被选择为W致产生一种不稳定的分子。
[0052] 在仍另一方面，在此提供了一种化合物连同组合物W及使用它们在有危险发展或 被诊断为具有中枢神经系统退行性失调的患者体内预防和/或治疗一种中枢神经系统退 行性失调的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的选自W下的一种化合 物：
[0053]
[0054]
[00巧]
[0056]
[0057]
[0058]
[0059]
[0060]
[0061]
[0062] 或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
[0063] 在一个实施方案中，该化合物是（3R，4R，5巧-5-(二氣甲基）赃晚-3, 4-二醇、 (3R，4R，5巧-5-(1-氣乙基）赃晚-3, 4-二醇、（3R，4R，5S) -5-苄基赃晚-3, 4-二醇，或 它们的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该化合物是 (3R，4R，5巧-5-(二氣甲基）赃晚-3, 4-二醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、 或药物前体。在一个实施方案中，该化合物是（3R，4R，5巧-5-(1-氣乙基）赃晚-3, 4-二 醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该化合物是 (3R，4R，5S)-5-苄基赃晚-3, 4-二醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前 体。
[0064] 在一个实施方案中，该退行性失调是一种突触核蛋白病。在一个实施方案中，该退 行性失调的特征在于路易体。在一个实施方案中，该退行性失调是帕金森病、路易体痴呆、 多系统萎缩或阿尔茨海默病。在一个实施方案中，该退行性失调是与至少一种蛋白的聚集 相关。在一个实施方案中，该退行性失调是与α-突触核蛋白的聚集相关。在一个实施方 案中，该退行性失调是与非Abeta组分的聚集相关。在一个实施方案中，该退行性失调是与 至少一种糖脂的积聚相关。在一个实施方案中，该退行性失调是与至少一种糖銷脂的积聚 相关。在一个实施方案中，该退行性失调是与至少一种葡糖脑巧脂的积聚相关。在一个实 施方案中，该退行性失调是与葡糖脑巧脂酶的突变相关。在一个实施方案中，该方法进一 步包括给予一个有效量的至少一种其他的治疗剂。在一个实施方案中，至少一种其他治疗 剂是左旋多己、一种抗胆碱能药、一种儿茶酪氧位甲基转移酶抑制剂、一种多己胺受体激动 剂、一种单胺氧化酶抑制剂、一种外周脱簇酶抑制剂、或一种抗炎剂。
[0065] 本发明还提供了用于在有危险发展或被诊断为具有帕金森病的患者中预防和/ 或治疗帕金森病的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的任意的上述化 合物、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体，或两种或更多种它们的任意 组合。
[0066]在一个实施方案中，该方法包括给予化合物（3R，4R，5巧-5-(二氣甲基）赃 晚-3, 4-二醇、（3R，4R，5巧-5-(1-氣乙基）赃晚-3, 4-二醇、（3R，4R，5巧-5-苄基赃 晚-3, 4-二醇，或它们的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方 案中，该方法包括给予化合物（3R，4R，5巧-5-(二氣甲基）赃晚-3, 4-二醇，或它的一种 药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予化合物 (3R，4R，5巧-5-(1-氣乙基）赃晚-3, 4-二醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或 药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予化合物（3R，4R，5巧-5-苄基赃晚-3, 4-二 醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
[0067] 在一个实施方案中，该方法包括给予一个有效量的至少一种其他的治疗剂。在一 个实施方案中，至少一种其他治疗剂是左旋多己、一种抗胆碱能药、一种儿茶酪氧位甲基转 移酶抑制剂、一种多己胺受体激动剂、一种单胺氧化酶抑制剂、一种外周脱簇酶抑制剂、或 一种抗炎剂。
[0068] 本发明还提供了药盒，包括：
[0069] -个容器，具有一个有效量的本发明的任意化合物，单独地或组合地；W及
[0070] 用于使用它W预防和/或治疗一种中枢神经系统退行性失调的说明书。
[0071] 在一个实施方案中，该中枢神经系统退行性失调是帕金森病。在一个实施方案中， 该中枢神经系统退行性失调是阿尔茨海默病。
[0072] 本发明的详细说明
[0073] 如在此所使用的，下列术语应该具有W下所阐明的定义。
[0074] 如在此所使用的，短语"中枢神经系统退行性失调"是指与中枢神经系统的任何 组分如神经元、髓銷或轴突的过早退行性变相关的任何失调。此类失调包括但不局限于： 多发性脑梗死性痴呆、亨廷顿病、皮克病、肌萎缩性侧索硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病 (化eutzfel化-化kobdisease)、额叶变性、皮质基底节变性、进行性核上性麻搏、帕金森 病、路易体痴呆、多系统萎缩或阿尔茨海默病。
[0075] 如在此所使用的，术语"治疗"是指改善与所提及的疾病相关的一种或多种症状。
[0076] 如在此所使用的，术语"预防"是指减轻所提及的疾病的一种症状。
[0077] 如在此所使用的，短语"一个有效量"是指对于预防和/或治疗有危险发展或被诊 断为具有所提及的疾病的患者有效的、并且因此产生所希望的治疗效果的一个量。
[0078] 如在此所使用的，术语"患者"是指一个哺乳动物（例如一个人）。
[0079] W下所列出的是用于描述本发明的不同术语的化学定义。运些定义应用于运些术 语，如它们贯穿本说明书使用，除非在具体情况中另外进行限制，或是单个地或是作为一个 更大组的一部分。
[0080] 术语"烷基"是指具有1至20个碳原子、优选1至8个碳原子、更优选1至6个碳 原子的直链或支链的未取代的控基团。表述"低级烷基"是指具有1至4个碳原子的未取 代的烷基基团。
[0081] 术语"取代的烷基"是指一种烷基基团，该烷基基团由例如一至四个取代基取代， 运些取代基如面素、径基、烷氧基、氧代、链烧酷基、芳氧基、链烧酷氧基、氨基、烧氨基、芳氨 基、芳烷基氨基、双取代的胺，其中运2个氨基取代基是选自烷基、芳基或芳烷基；烧酷基氨 基、芳酷基氨基、芳链烧酷基氨基、取代的烧酷基氨基、取代的芳氨基、取代的芳链烧酷基氨 基、硫醇、烧硫基、芳硫基、芳烷基硫、烷基硫幾、芳基硫幾、芳烷基硫幾、烷基横酷基、芳基横 酷基、芳烷基横酷基、亚横酷氨基、例如SO2NH2，取代的亚横酷氨基、硝基、氯基、簇基、氨基甲 酷，例如〇)畑2,取代的氨基甲酯例如C0NH烷基、C0NH芳基、C0NH芳烷基或运些情况，其中 在氮上存在两个取代基，运两个取代基选自：烷基、芳基或芳烷基；烷氧基幾基、芳基、取代 的芳基、脈基W及杂环，如吗I噪基、咪挫基、巧喃基、嚷吩基、嚷挫基、化咯烷基、化晚基、喀晚 基，等等。在此注意的是取代基被进一步取代的地方，可W用烷基、烷氧基、芳基或芳烷基。 [008引术语"面素"或"面"是指氣、氯、漠W及舰。
[0083] 术语"芳基"是指单环的或二环的芳香族控基团，该芳香族控基团在环部分上具有 6至12个碳原子，如苯基、糞基、联苯基W及联苯基团，它们各自是可W取代的。
[0084] 术语"芳烷基"是指一种直接通过一种烷基基团连接的芳基基团，如苄基。类似地， 术语"烧芳基"是指一种直接通过一种芳基基团连接的烷基基团，如甲苄基。
[0085] 术语"取代的芳基"是指一种芳基基团，该芳基基团由例如一至四个取代基取代， 运些取代基如烷基、取代的烷基、面素、Ξ氣甲氧基、Ξ氣甲基、径基、烷氧基、链烧酷基、链 烧酷氧基、氨基、烧氨基、芳烷基氨基、二烧氨基、烧酷基氨基、硫醇、烧硫基、脈基、硝基、氛 基、簇基、簇基烷基、氨基甲酯、烷氧基幾基、烷基硫幾、芳基硫幾、芳基横酷基胺、横酸、烷基 横酷基、亚横酷氨基、芳氧基，等等。该取代基可W进一步由径基、烷基、烷氧基、芳基、取代 的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
[0086] 术语"杂芳基"是指一种可任选取代的芳香族基团，例如是一种4至7元单环的、7 至11元二环的、或10至15元Ξ环的环系统，它具有至少一个杂原子W及至少一个含碳原 子的环，例如化晚、四挫、吗階。
[0087] 术语"链締基"是指具有2至20个碳原子、优选2至15个碳原子、并且最优选2至 8个碳原子的直链的或支链的控基团，具有一至四个双键。
[0088] 术语"取代的链締基"是指一种由例如一至两个取代基取代的链締基基团，运些取 代基如面素、径基、烷氧基、链烧酷基、链烧酷氧基、氨基、烧氨基、二烧氨基、烧酷基氨基、硫 醇、烧硫基、烷基硫幾、烷基横酷基、亚横酷氨基、硝基、氯基、簇基、氨基甲酯、取代的氨基甲 酷、脈基、吗I噪基、咪挫基、巧喃基、嚷吩基、嚷挫基、化咯烷基、化晚基、喀晚基等等。
[0089] 术语"烘基"是指具有2至20个碳原子、优选2至15个碳原子、并且最优选2至 8个碳原子的直链的或支链的控基团，具有一至四个Ξ键。
[0090] 术语"取代的烘基"是指一种由例如一个取代基取代的烘基基团