一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物合成技术领域，具体而言，设及一种酒石酸西尼必利的新杂质及 其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 酒石酸西尼必利是由西班牙AlmirallProdesfarma公司研发，并于1990年在西 班牙上市，用于治疗轻至中度的动力障碍型消化不良，也可用作质子累抑制剂不足W治疗 的胃食管返流疾病患者的辅助治疗，能有效改善胃食管返流疾病症状，其结构如下所示：
[0003]
[0004] 虽然现有文献和资料报道了一些酒石酸西尼必利相关杂质，但对酒石酸西尼必利 合成工艺过程中产生的新颖结构的杂质的研究是一个动态发展和不断推进的过程，可应用 于酒石酸西尼必利的杂质分析，进一步完善酒石酸西尼必利原料药或其制剂的质量标准。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用，W使 新杂质应用于检测酒石酸西尼必利原料药或其制剂样品的质量，分析酒石酸西尼必利中的 杂质，完善酒石酸西尼必利原料药或其制剂的质量标准；同时，W使其制备方法具有反应稳 定、操作简单、收率高等优点。
[0006] 本发明提供了一种酒石酸西尼必利的新杂质，所述新杂质为式I化合物，或式I 化合物的盐，或式I化合物的溶剂化物：
[0007]
[0008] 其中，R=Η或C原子数为1-18的烷基。
[0009] 上述式I化合物的盐包括式I化合物的盐酸盐或式I化合物的硫酸盐。
[0010] 优选地，R为Η、甲基、乙基或者异丙基。
[0011] 发明人通过对酒石酸西尼必利合成工艺的细致探究，发现并确证了上述杂质的存 在。该杂质是由起始原料在硝化反应制备中间体1时，苯环的3号位的氨也被硝基取化并 随中间体1经后续反应而最终产生的，其结构新颖。起始原料的硝化反应如下所示：
[0012]
[0013] 在药物研发和质量控制的过程当中，新杂质的发现和制备往往对于该药物品种的 质量研究具有不容忽视的重要作用，可W将其应用于酒石酸西尼必利生产工艺中的杂质定 性及定量分析，从而可W提高并完善酒石酸西尼必利的质量标准，为酒石酸西尼必利的安 全用药提供重要指导意义。
[0014] 本发明提供了 一种上述新杂质的制备方法，在缩合剂或活化试剂下，将式II化合 物与式III化合物于有机溶剂中进行缩合反应，制备得到所述式I化合物，其反应式如下：
[0015]
[0016] 在缩合剂的作用下，有利于上述式II化合物的簇基与式III化合物的氨基发生缩合 反应，从而制备得到式I化合物。
[0017] 或者，在活化试剂的作用下，上述式II化合物的簇基与活化试剂作用而生成混合 酸酢，从而有利于其与式III化合物的氨基发生反应，最终使得式II化合物和式III化合物发 生缩合反应而制备得到式I化合物。
[001引进一步，所述有机溶剂选自面代控类溶剂、醋类溶剂、芳控类溶剂、酬类溶剂、酸类 溶剂、腊类溶剂和酷胺类溶剂中的至少一种。
[0019] 其中，优选地，面代控类溶剂为氯仿、二氯甲烧和四氯化碳；醋类溶剂为醋酸下醋 和乙酸乙醋；芳控了溶剂为甲苯和邻二甲苯；酬类溶剂为丙酬和下酬；酸类溶剂为乙酸和 四氨巧喃；腊类溶剂为乙腊和丙腊；酷胺类溶剂为N，N-二甲基甲酯胺和N，N-二甲基乙酷 胺。
[0020] 进一步，所述缩合剂选自1，Γ-幾基二咪挫、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚 胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酷二亚胺盐酸盐中的至少一种。
[0021] 因硝基为吸电子基团而降低其邻位的氨基的活性，从而使得式II化合物与式III化 合物可W顺利地进行缩合反应。
[0022] 进一步，所述活化试剂选自氯甲酸醋、特戊酷氯、二碳酸二叔下醋或N-苄基班巧 酷亚胺碳酸醋。
[0023] 优选地，上述缩合反应于碱性条件下进行。其中，碱性条件所用的碱可W选自氨氧 化钟、氨氧化钢、氨氧化裡、碳酸钟、碳酸钢、碳酸飽等无机碱W及Ξ乙胺、二异丙基乙胺、化 晚、甲醇钢、乙醇钢、叔下醇钟、叔下醇钢等有机碱中的一种，也可W选自中两种或多种的任 意组合。
[0024] 进一步，所述缩合反应中所述缩合剂或所述活化试剂在所述式III化合物前加入， 待所述式II化合物与所述缩合剂或所述活化试剂反应后再加入所述式III化合物进行反应， 制备得到所述式I化合物。
[00巧]上述缩合反应可W采用多种加料方式，其中，优选地，通过在式III化合物前加入缩 合剂或活化试剂，使得式II化合物首先可W与缩合剂或活化试剂发生充分反应而形成活性 中间体，从而便于其后加入的式III化合物反应，从而更加有利于缩合反应的进行。
[0026] 进一步，所述缩合反应中还加有催化剂，所述催化剂选自N，N-二甲基化晚、1-径 基苯并S挫、1-径基-7-偶氮苯并Ξ氮挫、N-径基班巧酷亚胺和N-径基邻苯二甲酯亚胺中 的至少一种。
[0027] 为了提高反应的活性，加快反应速率，优选地，上述缩合反应中还添加了催化剂， 运样，通过催化剂的作用而降低反应的活化能，因此，提高了反应活性，加快了反应速率。
[00測其中，催化剂选自N，N-二甲基化晚、1-径基苯并S挫、1-径基-7-偶氮苯并立氮 挫、N-径基班巧酷亚胺和N-径基邻苯二甲酯亚胺中的一种、两种或者多种。
[0029] 本发明还提供了另一种上述的新杂质的制备方法，将式VI化合物与式V化合物于 有机溶剂中进行亲核取代反应，制备得到式I化合物，其反应式如下所示：
[0030]
[0031] 其中，X=甲横酷基、对甲苯横酷基、Ξ氣甲横酷基或面素。
[0032] 上述式V化合物中的X基团为离去基团，具有亲电性，而式VI化合物中的赃晚环 上富含电子的氨基具有强亲核性，两者发生或2取代反应，制备得到式I化合物。
[0033] 进一步，所述亲核取代反应于碱性条件下进行，所用碱为无机碱或有机碱。
[0034] 优选地，上述亲核取代反应于碱性条件进行，运样，使得亲核取代反应更加容易进 行，有利于式I化合物的制备。
[0035] 进一步，所述无机碱选自氨氧化钟、氨氧化钢、氨氧化裡、碳酸钟、碳酸钢和碳酸飽 中的至少一种；所述有机碱选自Ξ乙胺、二异丙基乙胺、化晚、甲醇钢、乙醇钢、叔下醇钟和 叔下醇钢中的至少一种。
[0036] 上述制备方法的反应稳定、条件溫和、操作简单而且产品的收率较高，实现了新杂 质式I化合物的制备。
[0037] 其中，式II化合物和式VI化合物可参考文献"Bioorganic&Medicinal Chemistry,Volume16,Issue7, 2008，Pages3839-3847"制备得到；式III化合物可参考 专利号为DE2706038的专利制备得到；式V化合物可参考文献"Tetr址e化on,Volume 48,Issue22, 1992,Pages4659-4676"制备得到；也可W通过市售获得。
[0038] 本发明提供了一种上述的新杂质的用途，所述新杂质在检测酒石酸西尼必利原料 药或其制剂样品的质量中的应用。
[0039] 本发明的有益效果；
[0040] 本发明提供了一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用，从而可W将该 新杂质应用于检测酒石酸西尼必利原料药或其制剂样品的质量，分析酒石酸西尼必利中的 杂质，完善酒石酸西尼必利原料药或其制剂的质量标准；同时，其制备方法具有反应稳定