一种丁酸氯维地平重要中间体新的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物式（1)4-(2,3-二氯苯基）-1,4-二氨-2,6-二甲基-3， 5- 化巧二甲酸单甲醋（下文中有时也称为了酸氯维地平重要中间体）新的合成方法。
【背景技术】
[0002] 了酸氯维地平（clevidipinebutyrate)，化学名为 4-(2,3-二氯苯基）-1,4-二 氨-2,6-二甲基-3,5-化巧二駿酸甲基（1-氧代了氧基）甲基醋，为二氨化巧类化合物，是 由英国AstraZeneca公司开发的一种超短效的静脉注射用巧离子通道阻断剂，作为围手术 期出现高血压的短期控制药物。同时，了酸氯维地平还具有很强的降低脉率的活性，对全身 血管及肺血管也有扩张效果。2002年，Medicines公司从AstraZeneca公司获得了该产品 的授权，并于2008年8月经FDA批准上市，商品名为Cleviprex，主要用于住院患者的血压 控制，包括急进性高血压的治疗，W及必脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后的血压控 制W及口服降压药无效的高血压患者。
[000引专利CN1049428C中所述的制备方法中，所有中间体均需经过层析柱纯化。本发 明所述的制备方法中，所有中间体均不需经过任何纯化，直接用于下一步反应，在工业化生 产时简化了操作步骤，降低了成本。同时，由本专利方法得到的了酸氯维地平重要中间体精 制品HPLC纯度在99%W上。
[0004] 本文使用的术语"化合物式（I)"为当使用色谱柱由十八烷基娃焼键合硅胶为填充 剂（4. 6um*25cm，5um)的C18HPLC柱，洗脱剂组成为：流动相A;(66: 34)甲醇-lOmmol/L磯酸二氨钢缓冲盐（用磯酸调节抑至3.0);流动相B;(70 : 30)己腊-lOmmol/L磯酸二 氨钢缓冲盐（用磯酸调节抑至3. 0)，检测波长；239皿，流速1.Oml/min，进样量20μ1。按 下表进行梯度洗脱时，约16. 2分钟洗脱出纯的化合物；4-(2, 3-二氯苯基）-1，4-二氨-2， 6- 二甲基-3,5-化巧二甲酸单甲醋。
[000引化合物(I)的iH NMR波谱数据基本如下（见附图5)：
[0006]δ值MSO-de);11. 62(S，1H)，8.79(S，1田，7. 37~7. 35(山1田，7. 32~7. 30 (d, 1H)，7. 24~7. 20(t，1H)，5. 34(S，1H)，3. 50(S，3H)，2. 26~2. 24(S，6H)。
[0007] 化合物讯的"CNMR波谱数据基本如下（见附图6):
[0008]δ(DMSO-dg) :168. 43,167. 25,149. 06,145. 76,144. 84,131. 37,129. 59,129. 56, 127. 95,127. 80,102. 33,101. 05, 50. 31，38. 42,18. 05,18. 01.
【发明内容】
[0009] 本发明提供一种了酸氯维地平重要中间体精制品的制备方法，通过W下方案进行 合成，步骤为： 1) 3-居基丙腊，Η己胺和双己帰丽在己酸己醋中反应。经碳酸氨钢水溶液、纯化水和饱 和氯化钢水溶液洗涂后，浓缩至干得黄色液体即己醜己酸-2-氯基己醋（中间体I)。 2) 己醜己酸-2-氯基己醋、2,3-二氯苯甲醒及3-氨基己豆酸甲醋在异丙醇中回流。 反应结束，反应液浓缩至干，残余物用二氯甲焼溶解，纯化水洗涂，减压浓缩至干得黄色粘 稠物4-化3-二氯苯基）-1，4-二氨-2,6-二甲基-3, 5-化巧二甲酸甲基醋-(2-氯基己 基）-醋（中间体II)。3)中间体II与氨氧化钟、Η己基予基漠化倭在异丙醇中回流，减 压浓缩至干，残余物用二氯甲焼溶解，水洗，低温下用盐酸溶液调节抑至酸性，滤出固体得 4-(2,3-二氯苯基）-1,4-二氨-2,6-二甲基-3,5-化巧二甲酸单甲醋（了酸氯维地平重要 中间体）粗品。该粗品经有机溶剂加热揽拌打浆后，过滤得了酸氯维地平重要中间体精制 品。
[0010] 本发明中得到的中间体I未经任何减压蒸傭及其他纯化处理，HPLC纯度即达到 99%W上；中间体II也不需要重结晶或柱层析纯化，即可用于下一步反应；了酸氯维地平 重要中间体HPLC纯度在99%W上，可应用于了酸氯维地平的合成，使得后一步反应的工艺 更可控，产品的杂质更少。本发明中所述的制备方法，在工业化生产时操作简便、成本低廉、 Η废处理容易。
【附图说明】
[0011] 附图1 了酸氯维地平中间体I高效液相检测报告
[0012] 附图2 了酸氯维地平中间体II高效液相检测报告
[0013] 附图3 了酸氯维地平重要中间体化合物（I)粗品的高效液相检测报告
[0014] 附图4 了酸氯维地平重要中间体化合物（I)精制品高效液相检测报告
[0015] 附图5 了酸氯维地平重要中间体化合物（I)古NMR图谱
[0016] 附图6了酸氯维地平重要中间体化合物（I)"CNMR图谱 具体实施
[0017] 本发明的主旨是选择合适的反应工艺和反应参数，得出工艺简单、成本低、高纯度 的了酸氯维地平重要中间体。下面结合实施例对本发明的内容作进一步详述，实施例中所 提及的内容并非对本发明的限定。
[001引实施例：
[0019] 己醜己酸-2-氯基己醋（中间体I)合成
在反应器中依次加入720g己酸己醋，370g3-居基丙腊，lOgΗ己胺，揽拌下缓慢滴加 400g双己帰丽，滴加过程中内温逐渐升高至回流，并在回流状态滴加完毕。滴加结束后，加 热至60°C揽拌反应2~3小时后冷却至室温，再向其中加入800ml饱和碳酸氨钢水溶液，揽 拌分液。有机相依次用800ml水和800ml饱和氯化钢水溶液洗涂后，加无水硫酸钢干燥，减 压浓缩，得640g黄色液体即中间体I，经检测HPLC纯度99. 84% (见附图1)，收率86%。
[0020] 4- (2, 3-二氯苯基）-1，4-二氨-2,6-二甲基-3, 5- [??：帷二甲酸甲基醋-(2-氛基 己基）-醋（中间体II)合成
在反应器中依次加入化异丙醇，250g中间体I，280g2,3-二氯苯甲醒及190g3-氨 基己豆酸甲醋，揽拌加热至回流反应6小时后冷却至室温，减压浓缩至干，依次加入化二氯 甲焼，化水