一种丁酸氯维地平的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种丁酸氯维地平的制备方法，属于化学合成领域。在本发明的方法中，在第一步的缩合过程中加入哌嗪和乙酸作为催化剂，研究表明，在不加入哌嗪和乙酸作为催化剂的情况下反应40小时，收率为30-75％，而加入催化剂后，反应缩短到10-30小时，且收率达到90-100％，且加入该催化剂后未见到醛同2个乙酰乙酸叔丁酯反应，避免了副反应的发生。此外，在本发明方法的第四步反应中加入氯乙酸，使得反应速度明显加快，副反应少，相反不加氯乙酸则反应很慢或不反应。本发明的一种丁酸氯维地平的制备方法，反应条件温和，反应平稳，同时能够大大缩短整个制备流程所需的时间，提高产品的收率，因此能够满足大规模工业生产的需要。
【专利说明】一种丁酸氯维地平的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种丁酸氯维地平的制备方法，本发明属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002]丁酸氯维地平(Cleviprex butyrate, 4_ (2，3_ 二氯苯基)-1, 4_ 二氢 _2，6_ 二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯)是由英国AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。丁酸氯维地平的分子式是C21H23C12N06，CAS登录号为167221-71-8，分子结构如下所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将等摩尔的化合物I与化合物II加入叔丁醇中，按照摩尔百分比计，向得到的反应液中分别加入化合物I或化合物II摩尔量5% -10%的哌嗪和乙酸，回流20-45小时，浓缩，得浅黄色油状物，用二氯甲烷溶解，水洗1-3次，收集有机层，用硫酸钠干燥，得到中间体III的粗品；
(2)向中间体III中加入二氯甲烷，然后向得到的反应液中加入甲酸或三氟乙酸，在0_55°C下搅拌3-7小时，反应完毕，进行减压浓缩，向浓缩后的产物中加入二氯甲烷溶解，然后用水洗涤1-3次，收集有机层，接着用饱和碳酸氢钠洗涤1-3次，收集水层，再用二氯甲烷洗涤1-3次，收集水层，水层用磷酸酸化，得到类白色固体，即中间体IV ；
(3)向中间体IV中加入化合物V，然后向得到的反应液中加入碳酸氢钾，碘化钾以及乙腈，加热回流1-5小时，TLC检测反应完毕后，将反应液倒入水中，使用二氯甲烷萃取1-3次，收集有机层，浓缩有机层的浅黄色油状物，得到中间体VI ；
(4)向得到的中间体VI中加入化合物VII，然后向反应液中加入氯乙酸以及异丙醇，加热回流30-60小时后停止反应，降温至室温，加入水，搅拌1-3小时，有固体析出，过滤，得淡黄色固体，即为丁酸氯维地平粗品；
(5)产品精制 将步骤(4)得到的丁酸氯维地平粗品溶于乙酸乙酯中，加热回流，逐步加入60-90°C的石油醚，降温至室温，析出类白色固体，过滤，即得。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，哌嗪与乙酸的摩尔比为1:1-2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中，所述的氯乙酸为一氯乙酸或二氯乙酸。
【文档编号】C07D211/90GK104072404SQ201410250546
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2014年6月6日
【发明者】刘津爱, 王明新, 杨帆, 颜寒, 朱梅, 朱岩, 喻海 申请人:北京哈三联科技有限责任公司, 哈尔滨三联药业股份有限公司