一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药分析技术领域，具体涉及一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实 时监测方法。
【背景技术】
[0002] 药物的合成过程中，工艺参数的优化可以直接影响到原料药的质量，对原料药的 品质起到决定性的作用，不良工艺参数对反应结果影响很大，不仅可以直接影响终产物的 浓度，而且还可能引入很多工艺杂质，影响药物的质量。目前，常用的分析原料药合成过程 中成分浓度的分析方法为高效液相色谱法（HPLC)、薄层色谱法（TLC)、气相色谱法（GC)等， 这些方法均是先采集反应过程中不同时间点的样品，然后集中进行测试，因此具有延滞性， 对于反应过程中出现的工艺参数波动，无法及时调整。同时，此类方法检测复杂样品时耗时 较长，以HPLC为例，HPLC具有高效的分离能力，能够很好的分析复杂样品，但对于类似于反 应液的样本分析时，由于各成分差异悬殊，往往会出现包合峰的现象；虽然通过不断的条件 优化能够使目的峰与其他杂峰分离，但分析周期必然会加长。如采用HPLC测定丁酸氯维地 平合成过程中的反应物以及产物的浓度时，分析周期长达70min，显然不能及时提供反应状 态数据，非常不利于实时监测。
[0003] 近年来，近红外光谱（NIR)等光谱分析方法逐渐应用于在线实时监测上，通过及 时提供成分信息确保有效反应在最优条件下进行，但NIR的谱图中光谱峰存在特征性差 异、谱峰严重重叠且难以解析等问题，限制了其推广应用。
[0004] 拉曼光谱除了具有NIR所具有的检测快速性、对样品无破坏性的特点外，还具有 图谱特征性强、谱峰重叠较少、光谱信息更加直接的优势，广泛应用于多种领域的分析检 测，如食品化学、化学化工、生物医学、环境分析等。现有技术中，已有报道将其用于双氧水 合成的实时监测，石油的快速分析，大豆的快速检测等。但将拉曼光谱技术应用与药物合成 过程的实时检测还略显不足。本文以丁酸氯维地平原料药的合成为例，将拉曼光谱技术应 用于药物合成过程的快速监测中，并采用简单明了的线性回归法建立定量模型，实现简单 易操作的目的，同时采用溶剂特征峰作为参比峰，抵消检测环境变化对拉曼信号采集的影 响。
【发明内容】
[0005] 本发明是为解决上述问题而进行的，以丁酸氯维地平原料药的合成过程为例，提 供了一种采用拉曼光谱分析技术快速监测药物合成过程的方法。
[0006] 本发明采用了如下技术方案：
[0007] 本发明提供了一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，该丁酸氯维地 平以氯维地平酸与丁酸氯甲酯为反应物，其特征在于，采用拉曼光谱分析技术进行测试，包 括以下步骤：
[0008] 步骤一：样品溶液的配制
[0009] 分别配制一定梯度浓度的丁酸氯甲酯校正集溶液和丁酸氯维地平校正集溶液，用 于建立模型；另配制一定梯度浓度的丁酸氯甲酯验证集溶液和丁酸氯维地平验证集溶液， 用于交叉验证。
[0010] 步骤二：拉曼光谱数据的获得
[0011] 采用拉曼光谱仪测得校正集样品溶液和验证集样品溶液的原始拉曼光谱数据，每 份样本平行测定3~6次，采用计算机对原始拉曼光谱数据进行预处理，得到待测样品的拉 曼光谱数据，该预处理包括特征波段的选择、对特征波段进行5~13点平滑、对拉曼光谱数 据进行基线校正。
[0012] 步骤三，参比峰和特征峰的选择
[0013] 分别采集空白溶剂乙腈、丁酸氯甲酯以及丁酸氯维地平的拉曼光谱原始图谱，按 照步骤二进行预处理后，得到预处理图谱，在预处理图谱中选择空白溶剂的无其他物质干 扰的峰位作为参比峰，选择丁酸氯甲酯溶液的无其他物质干扰的峰位作为丁酸氯甲酯的特 征峰，记为第一特征峰，选择丁酸氯维地平溶液的无其他物质干扰的峰位作为丁酸氯维地 平的特征峰，记为第二特征峰。
[0014] 步骤四，定量模型曲线的建立
[0015] 选出参比峰与特征峰后，提取对应峰位的相对峰强，以特征峰峰强/参比峰峰强 为Y轴对相应的组分浓度进行线性回归分析。并计算对应回归曲线的R 2值、校正集标准偏 差（SEC)和校正集相对标准偏差（％ RSEC)，R2值不得低于0. 990, SEC不得高于2. 0，％ RSEC不得高于5. 0%。
[0016] 步骤五，定量模型的验证
[0017] 使用所建模型对验证集样本进行预测，预测浓度与参比浓度对比，验证集标准偏 差（SEP)和验证集相对标准偏差RSEP)分别不得高于2. 0和5. 0%。以所建模型的R2 值越大、校正集及验证集的标准偏差和标准偏差越小，选择最优定量模型用于合成过程监 测。
[0018] 步骤六，合成反应的预测
[0019] 间隔预定时间连续采集反应过程中的反应母液，滤膜过滤后乙腈稀释一倍，按照 步骤二获得原始光谱后进行预处理，得到所述预处理后的拉曼光谱数据，根据特征峰峰强/ 参比峰峰强的值对应最优所述"第一特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯甲酯浓度"定量模 型曲线以及最优所述"第二特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯维地平浓度"定量模型曲线， 分别得到各时间点时反应母液中丁酸氯甲酯以及丁酸氯维地平的浓度，实现对丁酸氯维地 平原料药合成过程的实时监测。
[0020] 本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的 特征，包括：在步骤六之前对步骤四中的定量模型曲线进行验证的步骤，验证方法为选用已 知浓度的丁酸氯甲酯标准溶液以及已知浓度的丁酸氯维地平标准溶液。
[0021] 本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的 特征：验证方法还可以将预测浓度和测试样品的HPLC数据进行比对。
[0022] 本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的 特征：选择空白溶剂的波数为2294CHT 1或1377CHT1处的峰位作为参比峰，选择丁酸氯甲酯 溶剂溶液的波数为718CHT 1的峰位作为丁酸氯甲酯的特征峰，选择丁酸氯维地平溶剂溶液 的波数为1652011^59701^1以及468CHT1处的峰位作为丁酸氯维地平的特征峰。
[0023] 本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的 特征：最优的"第一特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯甲酯浓度"定量模型曲线以及"第二 特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯维地平浓度"定