专利名称：丁酸氯维地平的制备方法
技术领域：
本发明设计一种新型抗高血压药物丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate)的制备方法。
背景技术：
丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate),化学名为 4_(2' ,3' -二氯苯基)_2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(I)，是一种新型经脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，能够选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，从而使血管松弛，血压降低。由Medicines Company公司研制，于2008年8月I日经美国FDA批准上市。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物，适合在不适用或者不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确控制血压，且不在体内积蓄，毒副作用小。化学式如⑴:
权利要求
1.丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将2，3_二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)在溶剂中，催化剂作用下，混合进行一锅Hantzsch反应； (2)加入溶剂重结晶，获得(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2', 31 -二氯苯基)-2,6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸纯品； (3)所述纯品与碱反应，脱除2-氰乙基； (4)加入水，加入盐酸至体系的pH为5 6，然后从反应产物中收集中间体(±)-4-(2'，3' -二氯苯基)-2，6_ 二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(II); (5)中间体(II)在碱性物质和碘化物催化剂存在下，与正丁酸氯甲酯反应，然后从反应产物中收集目标产物，丁酸氯维地平(I); 反应式如下:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(I)中，所述催化剂优选三乙胺、批啶、哌啶或NaHCO3或KHCO3。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(I)中，3-氨基巴豆酸氰乙酯与催化剂的摩尔比为1: 0.05 0.1 ; 3-氨基巴豆酸氰乙酯与2，3_ 二氯苯甲醛的摩尔比为1: 0.9 1.1; 3-氨基巴豆酸氰乙酯与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1: 0.9 1.1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(I)中，反应温度为60-80°C，反应时间为8-14h，所述溶剂为乙醇、异丙醇或甲醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，重结晶的溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱选自LiOH、DBU、Bu4N1、Bu4NC1、Bu4NBr、(C2H5)4NI, (C2H5)4NBr, (C2H5)4NCl' (C2H5)4NF 或苄基三乙基氯化铵(TEBA)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述纯品与碱的摩尔比为I: 1.1 1.3。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为0-40°C，反应时间为2_4h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，水的加入量与化合物III的重量比为10: I ;反应温度为0-30°C，反应时间为l_3h。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述碱性物质为NaHC03、KHCO3 > Na2CO3或K2CO3 ;所述碘化物催化剂为Kl、Nal或Li I。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，中间体(II)与碱性物质的摩尔比为1: 1.5 2 ; 中间体(II)与碘化物催化剂的摩尔比为1: (0.01 0.5)； 中间体(II)与正丁酸氯甲酯的摩尔比为1: (0.5 2); 反应温度为60-80°C，反应时间为4-6h。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，通过重结晶的方法，从反应产物中收集丁酸氯维地平(I);重结晶所用溶剂为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水，醇与水的体积比为:1: 0 .1 2，优选1: (0.5 I)。
全文摘要
本发明公开了一种丁酸氯维地平的制备方法，包括如下步骤(1)将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯在溶剂中，催化剂作用下，进行一锅反应；(2)重结晶，获得(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸纯品；(3)与碱反应；(4)加入水，加入盐酸，然后从反应产物中收集中间体；(5)中间体在碱性物质和碘化物催化剂存在下，与正丁酸氯甲酯反应，然后从反应产物中收集丁酸氯维地平目标产物。本发明收率高，产品质量稳定，成本低，操作简单，适合丁酸氯维地平的工业化生产。
文档编号C07D211/90GK103242220SQ201210027889
公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月8日 优先权日2012年2月8日
发明者李建其, 郑永勇, 方干, 张莉 申请人:上海医药工业研究院