一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液的制作方法
【专利说明】一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液 发明领域
[0001] 本发明涉及丁酸氯维地平药物制剂领域，具体而言是一种依地酸二钠含量低，安 全性高、稳定性好的丁酸氯维地平脂肪乳注射液。
[0002] 发明背景 丁酸氯维地平是一种二氢吡啶钙通道阻滞剂，适用于口服降压药不适用或无法获得满 意疗效的高血压患者的治疗。丁酸氯维地平脂肪乳注射液（Cleviprex?)于2008年经FDA 批准于美国上市。
[0003] 丁酸氯维地平脂肪乳注射液属于注射乳剂，其制备过程中，在加热溶解时所使用 的油相罐，初乳制备时所用的剪切机，以及均质时所用的高压均质机等，均为金属设备。由 于制备过程中接触的金属设备较多，可能引入微量金属离子。微量的金属离子催化制剂中 原辅料反应，产生杂质，影响药物质量，对人体产生危害。
[0004] FDA公布的丁酸氯维地平制剂（Cleviprex?)处方中依地酸二钠的用量为0. 05mg/ ml〇
[0005] 我们对静脉给药制剂中依地酸二钠使用情况进行了调研，检索到了两个FDA上 市产品中使用辅料情况的数据库：（1)InactiveIngredientDatabase; (2)Inactive IngredientforCurrentlyMarktedDrugProducts。信息显不，静脉注射小针中依地酸 二钠的参考用量为〇. 005-0. 2%，静脉输注用产品（IVINFUSION)中依地酸二钠参考用量为 0. 00368-1. 0%。
[0006] 对FDA相关数据库检索结果显示，依地酸二钠在静脉给药制剂(含静脉输注用产 品)作为金属螯合剂较为常用。但是，依地酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的 减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降。血钙下降可引起神经肌肉系统与心血 管系统的相应症状。血钙的快速下降，可导致肌痉挛。严重的低钙血症能导致喉、腕足、支 气管等痉挛，癫痫发作甚至呼吸暂停。还可出现精神症状如烦躁不安、抑郁及认知能力减退 等。对心血管系统的影响，主要为传导阻滞等心律失常，严重时可出现心室纤颤等。心电图 典型表现为QT间期和ST段明显延长。血钙的长时间快速下降可能出现低血钙危象，产生 严重的随意肌及平滑肌痉挛，导致惊厥，癫痫发作，严重哮喘，症状严重时可引起喉肌痉挛 致窒息，心功能不全，心脏骤停。现有的使用依地酸二钠作为金属螯合剂的静脉制剂中依地 酸二钠含量较高，存在一定的安全隐患。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是解决上述现有技术的不足，提供一种依地酸二钠含量低，安全性 高、稳定性好的丁酸氯维地平脂肪乳注射液。
[0008] 在不增加杂质个数以及杂质量的前提下，降低丁酸氯维地平脂肪乳注射液中金属 螯合剂依地酸二钠的用量，从而得到安全性高、稳定性好的丁酸氯维地平脂肪乳注射液。
[0009] 本发明的技术方案具体实施方法如下： 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，其特征在于包含如下成分：丁酸氯维地平、油相、乳 化剂、助乳化剂、渗透压调节剂、依地酸二钠和注射用水，各组分含量如下： (1) 丁酸氯维地平，为0. 〇1~1. 0%w/v; (2) 依地酸二钠，为 0? 0001~0. 0009%w/v; (3) 油相，为 5~30%w/v; (4) 乳化剂，为 0? 2~2. 0%w/v; (5) 助乳化剂，为0? 01~2%w/v; (6) 渗透压调节剂，为2~3%w/v; (7) 其余为注射用水。
[0010] 本发明中加入适量的pH调节剂，使所制备的丁酸氯维地平脂肪乳注射液的pH为 6. 0-8. 0 ； 其中所述油相为：红花籽油，花生油，大豆油，中链甘油三酯，橄榄油，玉米油，葵花油， 棉籽油，芝麻油，丙二醇二酯和单酸甘油酯中的至少一种。优选地，油相为：红花籽油，花生 油，大豆油，中链甘油三酯，橄榄油，玉米油，葵花油，棉籽油，芝麻油；更优选地，油相为：大 豆油，中链甘油三酯。
[0011] 其中所述乳化剂为：蛋黄卵磷脂，大豆磷脂，合成的磷脂酰胆碱，纯化磷脂酰胆碱 和氢化磷脂酰胆碱中的至少一种。优选地，乳化剂为，蛋黄卵磷脂，大豆磷脂中的至少一种； 更优选地，乳化剂为蛋黄卵磷脂。
[0012] 其中所述助乳化剂为：泊洛沙姆，泊洛沙胺，聚山梨醇酯，生育酚PEG琥珀酸酯，胆 酸，脱氧胆酸，油酸，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯中的至少一种。 优选地，助乳化剂为：泊洛沙姆，聚山梨醇酯，油酸，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，脱水山 梨醇脂肪酸酯中的至少一种；更优选地，助乳化剂为油酸。
[0013] 其中所述渗透压调节剂为：甘油，氯化钠，氯化钾，甘露醇中的至少一种。优选地， 渗透压调节剂为：甘油，氯化钠中的至少一种；更优选地，渗透压调节剂为甘油。
[0014] 其中所述pH调节剂为氢氧化钠，盐酸中的至少一种。优选地，pH调节剂为氢氧化 钠。
[0015] 本发明中加入了金属螯合剂依地酸二钠，依地酸二钠通过与金属离子的强结合作 用，将金属离子包合到螯合剂内部，变成稳定的，分子量更大的化合物，从而阻止金属离子 起作用。这样的制剂提高了药品的质量，降低药品不良反应，增加了患者的用药安全性。
【附图说明】
[0016] 为了更清楚的说明本发明的【具体实施方式】，下面将对具体实施例中所需要使用的 附图做简单介绍。
[0017] 图1 :FDA公布的原研处方依地酸二钠用量为0. 005%w/v的丁酸氯维地平脂肪乳注 射液有关物质色谱图。
[0018] 图2为本发明中依地酸二钠用量为0. 0009%w/v的丁酸氯维地平脂肪乳注射液有 关物质色谱图。
[0019] 图3为本发明中依地酸二钠用量为0. 0005%w/v的丁酸氯维地平脂肪乳注射液有 关物质色谱图。
[0020] 图4为本发明中依地酸二钠用量为0. 0001%w/v的丁酸氯维地平脂肪乳注射液有 关物质色谱图。
[0021] 图5为丁酸氯维地平的降解途径。
【具体实施方式】
[0022] 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，由丁酸氯维地平、油相、乳化剂、助乳化剂、渗透 压调节剂、依地酸二钠、pH调节剂和注射用水组成，各组分含量为：有效成份的丁酸氯维地 平：0? 01~1. 0%w/v ;依地酸二钠：0? 0001~0. 0009%w/v ;油相：5~30% w/v ;乳化剂：0? 2~2. 0% w/v ;助乳化剂：0. 01~2%w/v ;渗透压调节剂：2~3% w/v ;pH调节剂适量；其余为注射用水。
[0023] 其中所述油相为：红花籽油、花生油、大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、玉米油、葵花 油、棉籽油、芝麻油、丙二醇二酯和单酸甘油酯中的至少一种。优选地，油相为：红花籽油、花 生油、大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、玉米油、葵花油、棉籽油和芝麻油中的至少一种；更优 选地，油相为：大豆油和中链甘油三酯中的一种或二者混合物。
[0024] 其中所述乳化剂为：蛋黄卵磷脂，大豆磷脂，合成的磷脂酰胆碱，纯化磷脂酰胆碱 和氢化磷脂酰胆碱中的至少一种。优选地，乳化剂为：蛋黄卵磷脂，大豆磷脂中的至少一种； 更优选地，乳化剂为蛋黄卵磷脂。
[0025] 其中所述助乳化剂为：泊洛沙姆，