含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物及其制备与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类含有走元内醜胺环的革拔醜胺类似物及 其制备方法，W及在药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 革拔醜胺（Piplartine)是从胡椒科胡椒属多年生草质藤本植物革拔中提取的一 种生物碱，其化学结构如下：
[0003]
[0004] 药理试验表明革拔醜胺有多种生物活性，如用于神经系统方面疾病的治疗、必 脑血管疾病的治疗W及抗真菌、抗抑郁和抗肿瘤作用。W02008147483和W02009038684 分别描述了革拔醜胺及其类似物在治疗进行性中枢神经系统多发脱髓銷病如进行性多 灶脑白质病和海马体损伤引发的神经组织相关疾病的作用。革拔醜胺具有降血压的作 用，并且能有效抵抗血小板的聚集，可用于必脑血管疾病的治疗（Antiplateleteffects ofacidamidesisolatedfromthefruitsofPiperlongumL，Phytomedicine 2007, 14:853)，CN200910243046. 5(公开号为CN101810612A)和CN201010033836. 3(公开 号为CN101774875A)分别描述了革拔醜胺类似物的合成方法及其在血栓防治药物的应用。 此外，革拔醜胺还具有较好的真菌抑制作用（Anti化ngalamides化omPiperhispidum andPiper1:ube;r州latum,F*h}ftochemistir, 2000, 55:621)，具有一定的抗抑郁效果 (Piplartine,anamidealkaloidfromPipertuberculatum,presentsanxiolyticand antidepressanteffectsinmice.Phytomedicine, 2007, 14:605)。
[0005]W02009114126描述了革拔醜胺及其类似物通过影响肿瘤细胞内活性氧水平而起 到治疗肿瘤的作用，随后CN201010034289. 0(公开号为CN102125552A)报道了对革拔醜胺 结构修饰后的革拔醜胺烷氧基取代衍生物的抗肿瘤作用。送些报道的革拔醜胺类似物活性 相对不高，因此有必要在此基础上进行结构修饰，增强化合物的活性、降低毒性，从中发现 新的抗肿瘤药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一类含有走元内醜胺环的革拔醜胺类似物，本发明的另一 目的是提供所述的含有走元内醜胺环的革拔醜胺类似物的制备方法，W及在制备抗肿瘤药 物中的应用。
[0007] 现有的革拔醜胺结构修饰主要集中在苯环烷氧基取代部分、双键和六元内醜胺环 上引入取代基，而针对革拔醜胺自身内醜胺环的改造相对较少，本发明的技术方案主要是 将六元内醜胺环扩环至走元内醜胺环，得到一类全新骨架的含有走元内醜胺环的革拔醜胺 类似物。
[0008] 本发明的第一方面，提供了一类含有走元内醜胺环的革拔醜胺类似物，包括其顺 反异构体W及其送些形式的任意混合物或其药用盐，结构如（I)所示：
[0009]
[0010] 其中环A选自W下任一：含1个或两个W上的芳环、含1个或两个W上的芳杂环、 含3-7个碳原子的饱和碳环或部分饱和碳环、含8-10个碳原子的饱和双环或不饱和双环或 芳环、含1-4个独立的氮或氧或硫原子的5-6元杂芳环、含1-3个独立的氮或氧或硫原子的 4-7元饱和双环或不饱和双环、含1-5个独立的氮或氧或硫原子的7-10元饱和双环或不饱 和双环、含1-5个独立的氮或氧或硫原子的8-10元双芳杂环；
[0011] Ri、Rz、R3独立的表不^下列基团：氨、居基、氨基、因素、氛基、阱基、畳氮基、低级焼 基、环烷基、低级因代烷基、低级链帰基、低级氛基烷基、低级硝基烷基、醜胺基、低级醜胺基 烷基、低级阱基烷基、低级叠氮基烷基、（CH2)mNRsR5、（CH2)m〇R5、（CH2)mSR5、（CH2)mNR5C(0)Rs、 (CH2)mC(0)R5、（CH2)m〇C(0)R5、ο(CH2)mNRsRs、OC(0)NR5、OC(0) (CH2)m〇C(0)R5或Ri和R2或Ri和 Rs或R2和Rs-起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、邸2、0、S或NRs;
[0012] 优选Ri、R2、R3独立的表示下列基团：氨、居基、氨基、因素、氯基、低级烷基、环焼 基、低级因代烷基、（邸2)。顺51?5、（邸2)。(《5、（邸2)">"0化5、（邸2)。0"0化5、0(邸2)。顺535、或而和 R2或Ri和Rs或R2和Rs-起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、細2、0、S或NRs;
[0013]R4表示下列基团：氨、居基、氨基、因素、氯基、阱基、叠氮基、低级烷基、环烷基、低 级因代烷基、低级烷氧基、（邸2)。阳=X]、0C(0)阳=X]、（CH2)m〇C(0)阳=X](在本发明中， 阳=X]表示含氮原子的4至7元杂环基，N是杂环基团的一个原子，X表示构成此杂环需 要的其余原子，它们选自0、S、細2、CH、NRg)、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低 级烷基、因素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级因代烷基、低级居基烷基、低级烷氧基；
[0014] 优选R4表示下列基团：氨、居基、氨基、因素、低级烷基、环烷基、佑&)。阳=X](在 本发明中，阳二X]表示含氮原子的4至7元杂环基，N是杂环基团的一个原子，X表示构成 此杂环需要的其余原子，它们选自0、S、CH2、CH、NR5);
[0015]咕表示下列基团；氨、居基、氨基、因素、氯基、阱基、叠氮基、低级烷基、环烷基、低 级因代烷基、低级烷氧基、；
[0016] 优选咕表示下列基团；氨、居基、氨基、因素、低级烷基、环烷基、低级因代烷基、低 级烷氧基；
[0017] B选自：
[0018]
[0019]Re表不^下列基团：氨、氨基、因素、氛基、醜胺基、畳氮基、阱基、低级烷基、环烷基、 低级因代烷基、低级烷氧基；
[0020] 优选咕表示下列基团：氨、氨基、因素、氯基、低级烷基、环烷基、低级因代烷基、低 级烷氧基；
[0021] R/表下列基团：氨、氨基、因素、氛基、醜胺基、畳氮基、阱基、低级烷基、环烷基、 低级因代烷基、低级烷氧基、低级链帰基、芳基、（C^mNRsRs、（CH2)m〇R5、（CH2)mSRs、（細2) mNRsC(0)Rs、（CHz)mC(0)Rs、（CHz)m〇C(0)Rs、0 (CHz)mNRsRs、OC(0)NRs、OC(0) (CHz)m〇C(0)Rs或咕 与Ri或Rz或Rs形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、細2、0、S或NRs;
[0022] 优选R,表示下列基团：氨、氨基、因素、氯基、低级烷基、环烷基、低级因代烷基、低 级烷氧基、芳基或咕与Ri或R2或Rs形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、細2、0、S 或NRs;
[002引m、n是0至3之间的整数；
[0024]Z是 0 或 1 或 2 ;
[0025]在本文中，与烷基、焼硫基和烷氧基有关的术语"低级"指含1至6个碳原子的直 链或支链饱和脂肪姪基团，例如，甲基、己基、丙基、异丙基、了基、叔了基、甲硫基、己硫基、 甲氧基和己氧基，与术语链帰基或链快基有关的术语"低级"指含2至6个碳原子和一个或 多个双键或Η键的基团，例如；己帰基、帰丙基、异帰丙基、戊帰基、己帰基、丙帰基、己快基、 丙快基和了快基。术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环了基、环戊基或环己 基。术语芳基指单、二或Η环姪化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原 子，例如，苯基、蔡基、蔥基、联苯基或巧基。术语因素指氯、漠、贿或氣。相应于术语低级因 代烷基、低级氯基烷基、低级硝基烷基、低级醜胺基烷基、低级阱基烷基、低级烷氧基低级焼 基、低级叠氮基烷基、低级芳烷基、低级居基烷基、低级焼硫基低级烷基和低级烷基低级礙 醜基烷基的基团分别被一个至Η个因素、氯基、硝基、醜胺基、阱基、烷氧基、叠氮基、芳基、 居基、低级烷基硫基低级烷基或低级礙醜基烷基取代。低级烷基氨基可含有一个或两个低 级烷基，例如表示畑邸3、畑邸2邸3、Ν(邸3)2或CH3NCH2CH3。
[002引较优的，式（I)中：
[0027]Ri、R2、R3独立的表示下列基团：氨、居基、氨基、因素、氯基、低级烷基、环烷基、低级 因代烷基、（邸2)。顺51?5、（邸2)。(《5、（邸2)">"〇化5、（邸2)。〇"0化5、〇(邸2)。顺535、或而和32或而 和Rs或R2和Rs-起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、細2、0、S或NRs;
[002引R4表示下列基团：氨、居基、氨基、因素、低级烷基、环烷基、（邸2)。阳=X](在本发 明中，[N=X]表示含氮原子的4至7元杂环基，N是杂环基团的一个原子，X表示构成此杂 环需要的其余原子，它们选自0、S、CH2、CH、NR5);
[0029]咕表示下列基团；氨、居基、氨基、因素、低级烷基、环烷基、低级因代烷基、低级焼 氧基；
[0030]Re表示下列基团：氨、氨基、因素、氯基、低级烷基、环烷基、低级因代烷基、低级焼 氧基；
[0031]咕表示下列基团：氨、氨基、因素、氯基、低级烷基、环烷基、低级因代烷基、低级焼 氧基、芳基或私与Ri或R2或Rs形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、細2、0、S或 NRs；
[003引m、n是0至3之间的整数；
[003引Z是0或1或2 ;
[0034] 与烷基和烷氧基有关的术语"低级"指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪 姪基团，环烷基是指含3至7个碳的环，芳基指单、二或Η环姪化合物，其中至少一个环为芳 香环，每个环含最多7个碳原子，因素指氯、漠、贿或氣，相应于术语低级因代烷基、低级焼 氧基低级烷基、低级芳烷基、低级居基烷基的基团分别被一个至Η个因素、烷氧基、芳基、居 基取代，低级烷基氨基可含有一个或两个低级烷基。
[0035] 更优的，式I化合物选自：
[0036] 巧)-3-氯-1- (3-化4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[0037] 巧)-3-氯-1-(2-甲基-3-(3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 杂卓-2巧Η)-丽；
[0038] 巧)-3-氯-1-(2-己基-3-(3, 4, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 杂卓-2巧Η)-丽；
[0039] 巧)-3-氯-1-(2-丙基-3-(3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 杂卓-2巧Η)-丽；
[0040] 巧)-3-氯-1-(2-了基-3-(3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 杂卓-2巧Η)-丽；
[0041] 1-化6, 7-Η甲氧基-1-甲基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-氯-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[0042] 1-化6, 7-S甲氧基-1-己基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-氯-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[0043] 1-(5, 6, 7-Η甲氧基-1-丙基-1Η-剛巧-2-撰基）-3-氯-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[0044] 1- (5, 6, 7-Η甲氧基-1- 了基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-氯-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[004引 1- (5, 6, 7-Η甲氧基-1-予基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-氯-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[0046] 巧)-3-漠-1-(3-化4,5-S甲氧基苯基）丙帰醜基）-6,7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧H)-丽；
[0047] 巧)-3-漠-1- (2-甲基-3- (3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮 杂卓-2巧Η)-丽；
[0048] 巧)-3-漠-1-(2-己基-3-(3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 杂卓-2巧Η)-丽；
[0049] 巧)-3-漠-1- (2-丙基-3- (3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 杂卓-2巧Η)-丽；
[0050] 巧)-3-漠-1-(2-了基-3-(3, 4, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-IH-氮 杂卓-2巧H)-丽；
[0051] 1-化6, 7-Η甲氧基-1-甲基-1H-巧隙-2-撰基）-3-漠-6, 7-二氨-1H-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[005引 1-化6, 7-Η甲氧基-1-己基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-漠-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[005引 1-化6, 7-Η甲氧基-1-丙基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-漠-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[0054] 1-化6, 7-S甲氧基-1- 了基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-漠-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[0055] 1-化6, 7-S甲氧基-1-予基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-漠-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[0056] 巧)-3-氯-1-(2-氛基-3-(3, 4, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 杂卓-2巧Η)-丽；
[0057] 巧)-3-漠-1-(2-氛基-3-(3, 4, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 杂卓-2巧Η)-丽；
[005引 巧)-3-氯-1-(3-(3, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧H)-丽；
[0059] 巧)-3-氯-1- (3- (4-氣苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[0060] 巧)-3-氯-1-(3-(3, 4-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂 卓-2巧H)-丽；
[0061] 巧)-3-氯-1- (3- (2-氯苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[0062] 巧)-3-氯-1- (3- (4-甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽
[0063] 巧)-3-氯-1- (3- (3-氯苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[0064] 巧)-3-氯-1- (3- (2-甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[00财 巧)-3-氯-1-(3-(2, 3-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂 卓-2巧H)-丽；
[0066] 巧)-3-氯-1- (3-化6-二氯苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[0067] 巧)-3-氯-1- (3- (3-甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[0068] 巧)-3-氯-1- (3- (4-氯苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[0069] 巧)-3-氯-1- (3- (2-氣苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[0070] 巧)-3-氯-1- (3-化3, 4-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[00川 巧)-3-氯-1-(3-(3,4,5-Η氣苯基）丙帰醜基）-6,7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧H)-丽；
[0072] 巧)-3-氯-1- (3-化4-二氯苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[0073] 巧)-3-氯-1- (3- (4-甲基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[0074] 巧)-3-氯-1- (3- (4-硝基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽； [00巧]巧)-3-氯-1- (3- (3-甲基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；
[0076] 巧)-3-氯-1- (3- (2-漠苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-IH-氮杂卓-2巧Η)-丽；
[0077] 巧)-3-氯-1-(3-(2-氣-4-漠苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧H)-丽；
[007引 巧)-3-氯-1-(3-(3-漠-4-氣苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂 卓-2巧H)-丽；
[0079] 巧)-3-氯-1-(3-(2, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂 卓-2巧H)-丽；
[0080] 巧)-3-氯-1-(3-(4-Η氣甲基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[0081] 巧)-3-氯-1- (3- (3-氣苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮杂卓-2巧Η)-丽； [008引 巧)-3-氯-1-(3-(3-Η氣甲基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮杂 卓-2巧Η)-丽；
[0083] 巧)-1-(3-(苯并[d][l，3]二氧杂环戊帰-5-基）丙帰醜基）-3-氯-6, 7-二 氨-1H-氮杂卓-2巧H)-丽；